新的取代烷基哌啶及其作为胆固醇合成抑制剂的应用

摘要

本发明涉及一组新取代烷基哌啶化合物，可抑制哺乳动物和真菌中的胆固醇合成。

主权项

1、制备式A化合物及其药用盐的方法： 其中 Y为-A-(Alk₁)-D-(Alk₂)-E-(Alk₃)-CH₃，其中： (AlK₁)，(AlK₂)和(AlK₃)可分别为0-5碳直链亚烷基，必要时可用至多3个甲基取代，条件是AlK₂不能有0碳值，或 (AlK₁)，(Alk₂)和(Alk₃)可分别为2-6碳直链亚烯基，直链亚烯基有1-2个双键，且必要时用至多3个甲基取代， R₁为氢，羟基或1-4碳低级烷基，以及 R′，R″或R″′可分别为氢或1-4碳低碳烷基， 该方法包括： AlK₃为0碳亚烷基，AlK₁和AlK₂和R″如式A定义， 而E为直接键的化合物可按以下流程制取，从而形成式Ⅰ产物， 反应的第一步为用溴烷基酯1使哌啶2进行N-烷基化，以制成中间体Ⅰ，第二步为使中间体Ⅰ与取代胺3之间进行酰胺化，以生成式Ⅰ化合物； (B)上述制得的式Ⅰ酰胺可还原成相应胺，其中D为－CH₂－，E为直接键，(AlK₃)为0碳亚烷基，AlK₁，AlK₂，R₁和R′如式A定义，其中将酰胺与还原剂，如氢化锂铝混合形成式Ⅱ化合物；(C)D为-C(=NR′″)-N(R″)-的式Ⅲ化合物可按反应流程Ⅲ所示过程制得，第一步用一种烷基化剂，如四氟硼酸三乙氧鎓使式Ⅴ酰胺进行烷基化，第二步使烷基化的酰胺和过量的所需胺进行置换反应，以生成式Ⅲ化合物， (D)式Ⅳ脒按以下反应流程制取，式Ⅳ为式A表示法，其中 D为为氢，A为-CH₂-或-CH-，Alk₃为0碳烷基，E为直接键，而Alk₁，Alk₂，R₁和R″如式A定义，反应第一步是进行Pinner反应，对烷基腈1进行转化，其中Alk₂如最终产品定义，反应得imidate酯3，第二步，使imidate酯3与中间体ⅡA可通过使烷基氰基哌啶IA可通过使烷基氰基哌啶IA进行还原而制得，其中A和Alk₁如最终产物所定义，其还原反应所用的还原剂如氢化锂铝： R¹¹为氢 R¹¹为1-4碳低级烷基的中间体ⅡB可如下制得： (E)D为-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-的式V化合物可按反应流程V制得，其作法是使式Ⅳ的脒进行酸性水解，从而得到式V酰胺： (F)上述制成的式V酰胺用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓烷基化后引入过量取代胺H₂NR″′而形成式Ⅵ化合物，其中D为， 取代胺H₂NR′″中的R′″如最终产物定义； (G)式Ⅶ化合物，其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-、D为-C(O)-N(R¹¹)-、E为-N(R′)-且Alk₁、Alk₂、Alk₃、R¹¹、R′和R₁如式A中所定义，可按反应流程Ⅶ所示制备，作法为使中间体Ⅰ与二氨基烷基Ⅰ进行酰胺化反应，其中R′、R¹¹、Alk₂和Alk₃如最终产物所定义： (H)对于式Ⅶ的那些化合物，其中D为-C(=NR″′)-N(R¹¹)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅶ的酰胺进行烷基化反应和通过(2)使烷基化的酰胺和过量的取代的胺H₂NR″′进行取代反应，如反应流程Ⅶ所示其中R″′具有最终产物所要求的相同定义，以产生式Ⅶ的化合物： (I)对于式Ⅸ所示的那些化合物，其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-，D为-CH₂-N(R′)-，E为-C(O)-N(R¹¹)-，和Alk₁，Alk₂，Alk₃，R′，R¹¹和R₁如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯1使由中间产物Ⅱ(由反应流程Ⅳ得到的)代表的N-取代的哌啶进行N-烷基化产生中间产物Ⅲ，以及(2)通过使中间产物Ⅲ和取代的胺2进行酰胺化反应产生式Ⅸ的化合物，如反应流程Ⅸ所示： (J)对于式X所示的那些化合物，其中E为-C(=NR″′)-N(R¹¹)-，是通过进行反应流程X所示的反应得到的，方法是通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅸ的酰胺烷基化，和通过(2)使烷基化的酰胺与过量的取代胺H2NR″′具有如最终产物中所要求的定义，进行取代反应而生产式Ⅹ化合物： (K)对于式Ⅺ所示的那些化合物，其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-，D为-CH₂-N(R¹¹)-C(O)-，E为-N(R′)-，以及Alk₁，Alk₂，Alk₃，R′，R″和R₁如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯使适当取代的胺2进行N-烷基化产生烷基胺酯3，以及(2)使中间产物Ⅱ和烷基胺酯3进行酰胺化反应产生式Ⅺ的化合物，如反应流程Ⅸ所示： (L)对于式Ⅻ的那些化合物，其中D为-CH₂-N(R″)-C(=NR″′)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓，使式Ⅺ的酰胺烷基化，和(2)使烷烷基化的酰胺与过量的取代胺H₂NR″′，其中R″′为具有最终产物物中所要求的相同定义，进行取代反应产生式Ⅻ的化合物，如反应流程Ⅻ所示： (M)对于式ⅩⅢ所示的那些化合物，其中A为-CH₂-或-CH(CH₃)-，D为-N(R′)-，E为-N(R¹¹)-C(O)-，以及Alk₁，Alk₂，Alk₃，R′，R¹¹和R₁如式A中所定义的，通过(1)用二氨基烷基1使烷基溴代哌啶1进行N-烷基化，和(2)使产物3和酰氯4进行酰胺化反应产生式ⅩⅢ化合物，如反应流程ⅩⅢ所示： (N)对于式ⅩⅣ所示的那些化合物，其中A为-CH₂-，或-CH(CH₃)-，D为-N(R′)-，E为-N(R¹¹)-C(=NR″′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式ⅫⅠ的酰胺烷基化，以及(2)使烷基化的酰胺与过量的取代的胺H₂NR″′，其中R″′具有最终产物中所要求的定义，进行取代反应产生式ⅩⅣ化合物，如反应流程ⅩⅣ所示： (O)对于式XV的那些化合物，其中A为-C(=NH)-，D和E代表直接键，由此Alk₁，Akl₂和Akl₃由Akl_X表示，其中x为1-18中的整数，通过(1)使烷基氰化合物1和适当的醇，如甲醇2进行pinner反应产生imidate酯3和(2)使imidate酯3和哌啶4进行酰胺化反应产生式XV化合物，如反应流程XV所示： (P)对于式ⅩⅥ所示的那些化合物，其中A为-CH(CF₃)-，以及R₁，R′，R″，R″′，D，E，Alk₁，Alk₂和Alk₃均如上式A中所定义的，用TiCl₄，接着用NaCNBH₃，使适当取代的盐酸哌啶1和三氟甲基酮2进行改性还原胺化反应产生式ⅩⅥ化合物： 所用的三氟甲基酮2，其中Alk₁，Alk₂，Alk₃，D和E如上式A中所定义的，条件是D或E不为-C(O)-N(R¹¹)-，-C(=NR″′)-N-(R¹¹)-，-N(R¹¹)，-C(O)-或-N(=NR″′)-C(R¹¹)-，它的制备是通过(1)使三氟代乙酸′1′和乙基溴化镁(步骤A1)进行酸-碱交换反应，以及(2)使烷基溴化物3′和金属镁(步骤A2)进行卤素交换反应，以及(3)使溴化镁三氟代乙酸盐2′(步骤A1)和烷基镁溴化物4′(步骤A2)进行偶联反应产生三氟代甲基酮2，如反应流程ⅩⅥA所示：