WS7622A、B、C和D物质及其衍生物、制备方法及应用

摘要

本发明涉及具有抑制人类白细胞弹性蛋白酶活性的新的WS7622A、B、C和D物质、其衍生物及其可药用盐，涉及其制备方法和含有它们的药物组合物及其使用方法。

主权项

1、WS7622的各成分及其可药用盐，选自WS7622A物质、WS7622B物质、WS7622C物质和WS7622D物质，其物化性质如下： WS7622A物质： 外观：无色棱状体 物质性质：酸性 颜色反应：阳性：硫酸铈、碘蒸气 阴性：茚三酮、莫里斯氏反应 溶解性：可溶：甲醇、乙醇、正丁醇 微溶：氯仿、丙酮、乙酸乙酯 不溶：水、正己烷 薄层色谱(TLC)： 氯仿-甲醇(5∶1，V/V) R_f0.51 丙酮-甲醇(10∶1)0.62 (Kieselgel60F254硅胶板，Merck) 熔点：250-252℃(分解) 旋光率：[α]²³_D+36°(c=1.0，MeOH) 紫外光谱：λ^MeOH_max287nm (ε=3600) λ^MeOH-HCl_max287nm λ^MeOH-NaOH_max298nm 分子式：C₄₇H₆₃N₉O₁₃元素分析： 计算值(C₄₇H₆₃N₉O₁₃·2H₂O)；C56.56，H6.77，N12.63% 实测值；C56.65，H6.62，N12.27% 分子量 ：FAB-MS m/z 984 (M+Na)⁺红外吸收光谱： ν^KBr_max3400，3300，3060，2980，2940，1735，1710， 1690，1670，1660，1640，1540，1520，1470， 1380，1330，1300，1260，1220，1200，1160， 1130，1090，1000，980，940，920 cm^-11H核磁共振谱： (400MHz， CD₃OD) δ 7.22-7.09(3H，m) 6.88-6.77(3H，m) 6.74(1H，s) 6.46(1H，s) 5.46(1H，m) 5.18(1H，s) 4.85(1H，s) 4.77(1H，m) 4.65(1H，m) 4.50(1H，m) 3.96(1H，m) 3.91(1H，d，J=9Hz) 3.60-3.47(2H，m) 3.03(1H，m) 2.90(3H，s) 2.86(1H，m) 2.59-2.49(2H，m) 2.39(1H，m) 2.29-2.16(2H，m) 2.00(1H，m) 1.84(1H，m) 1.74(3H，d，J=6Hz) 1.72-1.53(4H，m) 1.44(3H，d，J=6Hz) 1.12(1H，m) 1.10(6H，d，J=6Hz) 0.99(3H，d，J=6Hz) 0.94(3H，d，J=6Hz)。 ¹³C核磁共振谱： (100MHz，CD₃OD) δ 179.7(s) 176.3(s) 174.7(s) 173.3(s) 172.4(s) 171.4(s) 170.3(s) 165.8(s) 160.2(s) 145.7(s) 145.6(s) 137.5(s) 134.0(d) 131.4(s) 130.6(d)x2 129.8(s) 129.1(d)x2 129.1(s) 127.6(d) 119.1(d) 118.0(d) 76.0(d) 73.4(d) 63.1(d) 61.4(d) 57.1(d) 53.6(d) 52.7(d) 50.5(d) 39.9(t) 36.1(t) 35.8(d) 31.8(q) 31.0(t) 30.8(d) 29.9(t) 29.7(t) 25.2(t) 22.3(t) 20.2(q) 20.0(q)x2 19.7(q) 19.5(q) 13.3(q) WS7622B物质： 外观：无色针状物 物质性质：酸性 颜色反性：阳性：硫酸铈、磺蒸气、氯化铁 阴性：茚三酮、莫里斯氏反应、德腊根道夫反应 溶解性：可溶：甲醇、乙醇、正丁醇 微溶：氯仿、丙酮 不溶：水、正己烷 薄层色谱(TLC)： 氯仿-甲醇(5∶1，V/V) R_f0.55 (Kieselgel60F254硅胶板，Merck) 熔点：248-250℃(分解) 旋光率：[α]²³_D+39°(c=1.0，MeOH) 紫外光谱：λ^MeOH_max287 nm (ε=3800) λ^MeOH-HCl_max287 nm λ^MeOH-NaOH_max299 nm 分子式：C₄₈H₆₅N₉O₁₃元素分析： 计算值(C₄₈H₆₅N₉O₁₃·3H₂O)；C55.96，H6.95，N12.24% 实测值；C55.84，H7.05，N12.12% 分子量 ：FAB-MS m/z 998 (M+Na)⁺红外吸收光谱： ν^KBr_max3400，3300，26960，1735，1680，1660，1640， 1540，1520，1460，1400，1380，1330，1290， 1250，1200，1180，1150，1130，1080，1050， 1000，980，940，920 cm^-11H核磁共振谱： (400MHz，DMSO-D₆) δ 9.48(1H，宽S) 9.03(1H，宽S) 8.76(1H，宽S) 8.30(1H，宽d，J=6Hz) 7.77(1H，d，J=7Hz) 7.21(1H，d，J=8Hz) 7.20-7.11(3H，m) 6.97(1H，宽d，J=7Hz) 6.80(2H，d，J=8Hz) 6.72(1H，宽S) 6.67(1H，s) 6.63(1H，q，J=7Hz) 6.37(1H，s) 5.48(1H，m) 5.40(1H，m) 5.09(1H，m) 4.77(1H，m) 4.64(1H，m) 4.38(1H，m) 4.31(1H，m) 3.87-3.80(2H，m) 3.40-3.30(2H，m) 2.95(1H，m) 2.79(3H，s) 2.65(1H，m) 2.40-2.20(4H，m) 2.00(1H，m) 1.87(1H，m) 1.73(1H，m) 1.65(3H，d，J=7Hz) 1.65-1.40(5H，m) 1.32(3H，d，J=6Hz) 1.27(1H，m) 0.97(3H，d，J=6Hz) 0.97(1H，m) 0.91(3H，d，J=6Hz) 0.88(3H，d，J=6Hz) 0.81(3H，t，J=7Hz) ¹³C核磁共振谱： (100MHz，DMSO-d₆) δ 175.6(s) 174.8(s) 172.0(s) 170.9(s) 170.6(s) 170.3(s) 168.7(s) 162.5(s) 157.4(s) 144.2(s) 144.2(s) 136.5(s) 131.1(d) 130.7(s) 129.6(d)x2 128.4(s) 127.9(d)x2 127.8(s) 126.4(d) 118.9(d) 116.8(d) 74.2(d) 72.1(d) 61.0(d) 59.8(d) 55.2(d) 51.6(d) 50.8(d) 48.6(d) 40.9(d) 38.2(t) 35.0(t) 30.8(q) 29.8(t) 28.8(d) 28.4(t) 28.1(t) 27.1(t) 23.3(t) 21.2(t) 19.6(q) 19.1(q) 19.0(q) 17.7(q) 12.9(q) 11.9(q) WS7622C物质： 外观：无色针状物 物质性质：酸性 颜色反应：阳性：硫酸铈、碘蒸气、氯化铁 阴性：茚三酮、莫里斯氏反应、德腊根道夫反应 溶解性：可溶：甲醇、乙醇、 微溶：氯仿、丙酮、乙酸乙酯 不溶：水、正己烷 薄层色谱(TLC)： 氯仿-甲醇(4∶1，V/V) R_f0.56 (Kieselgel60F254硅胶板，Merck) 熔点：250-252℃(分解) 旋光率：[α]²³_D+36°(c=0.5，MeOH) 紫外光谱：λ^MeOH_max287 nm (ε=3500) λ^MeOH-HCl_max287 nm λ^MeOH-NaOH_max298 nm 分子式：C₄₆H₆₁N₉O₁₃元素分析： 计算值(C₄₆H₆₁N₉O₁₃·6H₂O)；C52.31，H6.97，N11.94% 实测值；C51.95，H6.66，N11.77% 分子量 ：FAB-MS m/z 970 (M+Na)⁺红外吸收光谱： ν^KBr_max3400，3300，2980，1740，1700，1660，1640， 1540，1470，1450，1410，1335，1260，1230， 1200，1160，1140，1070，1010，980，940， 920，880 cm^-11H核磁共振谱： (400MHz，CD₃OD) δ 7.21-7.10(3H，m) 6.86-6.77(3H，m) 6.75(1H，s) 6.47(1H，s) 5.46(1H，m) 5.18(1H，m) 4.85(1H，s) 4.74(1H，m) 4.65(1H，m) 4.51(1H，m) 3.94(1H，m) 3.90(1H，d，J=10Hz) 3.58-3.46(2H，m) 3.02(1H，m) 2.90(3H，s) 2.86(1H，m) 2.55(1H，m) 2.38(1H，dd，J=14和11Hz) 2.28(2H，q，J=7Hz) 2.30-2.16(2H，m) 1.99(1H，m) 1.84(1H，m) 1.75(3H，d，J=7Hz) 1.78-1.54(4H，m) 1.44(3H，d，J=6.5Hz) 1.13(3H，t，J=7Hz) 1.12(1H，m) 1.01(3H，d，J=6.5Hz) 0.97(3H，d，J=6.5Hz) ¹³C核磁共振谱： (100MHz，CD₃OD) δ 176.7(s) 176.4(s) 174.7(s) 173.4(s) 172.5(s) 171.4(s) 170.4(s) 165.8(s) 160.4(s) 145.8(s) 145.7(s) 137.5(s) 134.0(d) 131.4(s) 130.6(d)x2 129.8(s) 129.1(d)x2 129.1(s) 127.7(d) 119.1(d) 118.0(d) 76.0(d) 73.5(d) 63.1(d) 61.4(d) 57.1(d) 53.7(d) 52.7(d) 50.5(d) 39.9(t) 36.1(t) 31.8(q) 31.0(t) 30.8(d) 29.9(t) 29.7(t) 29.7(t) 25.3(t) 22.3(t) 20.2(q) 19.4(q) 19.4(q) 13.3(q) 10.3(q) WS7622C物质： 外观：无色针状物 物质性质：酸性 颜色反应：阳性：硫酸铈、碘蒸气、氯化铁 阴性：茚三酮、莫里斯氏反应、德腊根道夫反应 溶解性：可溶：甲醇、乙醇、 微溶：氯仿、 不溶：正己烷 薄层色谱(TLC)： 氯仿-甲醇(4∶1，V/V) R_f0.45 (Kieselgel60F254硅胶板，Merck) 熔点：250-252℃(分解) 旋光率：[α]²⁴_D+35.8°(c=0.5，MeOH) 紫外光谱：λ^MeOH_max287 nm (ε=3640) λ^MeOH-HCl_max287 nm λ^MeOH-NaOH_max298 nm 分子式：C₄₅H₆₁N₉O₁₃元素分析： 计算值(C₄₅H₅₉N₉O₁₃·6H₂O)；C51.86，H6.87，N12.10% 实测值；C51.90，H6.26，N12.08% 分子量 ：FAB-MS m/z 956 (M+Na)⁺红外吸收光谱： ν^KBr_max3360，2950，1730，1700，1680，1660，1640， 1530，1460，1380，1330，1290，1250，1200， 1170，1160，1140，1080，980，940，920， 880 cm^-11H核磁共振谱： (400MHz，CD₃OD) δ 7.20-7.10(3H，m) 6.85-6.77(3H，m) 6.73(1H，s) 6.46(1H，s) 5.46(1H，m) 5.18(1H，m) 4.84(1H，s) 4.73(1H，m) 4.64(1H，m) 4.50(1H，m) 3.99-3.87(2H，m) 3.58-3.46(2H，m) 3.01(1H，m) 2.90(1H，s) 2.87(1H，m) 2.53(1H，m) 2.38(1H，dd，J=14和11Hz) 2.30-2.16(2H，m) 2.00(1H，m) 1.99(3H，s) 1.84(1H，m) 1.75(3H，d，J=7Hz) 1.76-1.55(4H，m) 1.43(3H，d，J=6.5Hz) 1.15(1H，m) 1.00(3H，d，J=6.5Hz) 0.95(3H，d，J=6.5Hz) ¹³C核磁共振谱： (100MHz，CD₃OD) δ 176.4(s) 174.6(s) 173.4(s) 173.0(s) 172.4(s) 171.4(s) 170.4(s) 165.8(s) 160.3(s) 145.9(s) 145.9(s) 137.5(s) 134.0(d) 131.4(s) 130.6(d)x2 129.8(s) 129.1(d)x2 129.1(s) 127.6(d) 119.0(d) 118.0(d) 76.0(d) 73.5(d) 63.1(d) 61.3(d) 57.1(d) 53.9(d) 52.7(d) 50.5(d) 39.9(t) 36.1(t) 31.8(q) 31.0(t) 30.7(d) 29.9(t) 29.6(t) 25.3(t) 22.4(q) 22.3(t) 20.2(q) 19.5(q) 19.4(q) 13.3(q)