3-取代-2-羟吲哚衍生物

摘要

本发明是关于新的3-取代-2-羟吲哚类衍生物，它们是前列腺素H₂合成酶、5-脂肪加氧酶和间白细胞素-1生物合成的抑制剂。本发明化合物本身可用作为前列腺素H₂合成酶和间白细胞素-1生物合成的抑制剂，因此在治疗慢性炎症中可用作为止痛剂、抗炎剂和抗关节炎剂。本发明还涉及含有本发明化合物的药用组合物、抑制前列腺素H₂合成酶和间白细胞素-1生物合成的方法，用上述化合物治疗哺乳动物中慢性炎症的方法。此外，本发明还涉及在制备本发明的化合物中用作为中间体的某些新的羧酸，以及制备本发明化合物的方法。

主权项

1、一种制备下式化合物及其药学上适用的盐的方法， 其中X为H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、NO₂、CF₃、CN、SH、S(O)mR³、OR⁴、COR⁴或CONR⁴R⁵； Y为H、F、Cl、Br、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、NO₂、CF₃、CN、SH、S(O)qR¹⁷、OR¹⁸、COR¹⁸或CONR¹⁸R¹⁹； R¹为H、2～10个碳原子的链烷酰基、5～7个碳原子的环烷基羰基、7～10个碳原子的苯基链烷酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、噻吩甲酰基、ω-烷氧基羰基链烷酰基(其烷氧基有1～3个碳原子，链烷酰基有3～5个碳原子)、有2～10个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基羰基、1-(酰氧基)烷基(其中酰基有1～4个碳原子、烷基有2～4个碳原子)、1-(烷氧基羰基氧)烷基(其中烷氧基有2～5个碳原子，烷基有1～4个碳原子)、1～3个碳原子的烷基、1～3个碳原子的烷基磺酰基、甲苯基磺酰基或二烷基膦酸酯，其中各个烷基有1～3个碳原子； R²为COR⁶、CONR⁷R⁸、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、苯基、单或二取代苯基(其中1个或2个取代基分别为Cl、F、Br、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或CF₃)； Q是 或Q²-A¹A为H、F、Cl、Br、I、CF₃、OR⁹、S(O)_pR¹⁰、COOR¹¹、CONR⁹R¹¹、CN、NO₂、COR¹⁰、CH₂OR¹¹、OCOR¹⁰、NR⁹R¹¹、N(R⁹)COR¹¹、SO₂NR⁹R¹¹、 B为H、F、Cl、Br、I、CF₃、OR¹³、S(O)_tR¹⁴、COOR¹⁵、CONR¹³R¹⁵、CN、NO₂、COR¹⁴、CH₂OR¹⁵、OCOR¹⁴、NR¹³R¹⁵、N(R¹³)COR¹⁵或SO₂NR¹³R¹⁵； 条件是A和B不能均为氢，或者A和B合起来一起连接到Q¹的同一环碳上，并且等于氧，或者当A不是氢时，B的定义同上或者为(C₁-C₄)烷基； A¹为F、Cl、Br、I、CF₃、OR⁹、S(O)pR¹⁰、COOR¹¹、CONR⁹R¹¹、CN、NO₂、COR¹⁰、CH₂OR¹¹、OCOR¹⁰、NR⁹R¹¹、N(R⁹)COR¹¹或SO₂NR⁹R¹¹； Q¹是 Q²是 m、n、p、q和t各自为0、1或2； W和Z各自为氧、硫或NR¹¹； W¹和W²各自为氧、硫或NR¹⁰，条件是当W¹和W²中之一为氧、硫或NR¹⁰时，另一个为氧或硫； R³、R⁶、R¹⁰、R¹⁴和R¹⁷各自为(C₁-C₆)烷基或苯基；R⁵、R⁸、R¹¹、R¹⁵和R¹⁹各自为氢、(C₁-C₆)烷基或苯基；R⁴、R⁷、R⁹、R¹³和R¹⁸各自为H或(C₁-C₆)烷基；R¹²为H、F、Cl、Br、CF₃或(C₁-C₆)烷基，其特征在于 (a)将式Q-(CH₂)nCOCl溶于对反应呈惰性的溶剂中，并且在约0℃慢慢地加到含有约等摩尔量的式(Ⅳ)化合物、摩尔过量的碱性试剂的惰性反应溶剂的溶液中，并使反应温热至约25℃，将反应混合物酸化，得到上述其中R¹为氢的式Ⅰ化合物， Q-(CH₂)nCOCl中，Q和n的定义同上， 式(Ⅳ)中，X、Y和R²的定义同上， 或者 (b)使式(Ⅵ)化合物与式Q-(CH₂)nCOOH化合物反应，得到式(Ⅶ)化合物，然后再按本身已知的方法将式(Ⅶ)化合物转变成相应的其中R¹为氢的式(Ⅰ)化合物， 式(Ⅵ)化合物，X和Y的定义同上， 式Q-(CH₂)nCOOH中，Q和n的定义同上， 式(Ⅶ)化合物中，X、Y、Q和n的定义同上，并且R¹为氢， 并且如果需要其中R¹不是氢的式Ⅰ化合物，那么可以将其中R¹为氢的式Ⅰ化合物和等摩尔量三乙胺在反应惰性溶剂中的溶液于0℃与等摩尔量或稍过量必要的酰氯、氯甲酸酯、氧鎓盐或烷基化剂反应，然后使反应温热至室温，或者按另一方法，将其中R¹为氢的式Ⅰ化合物与3倍摩尔过量的必要的α-氯烷基碳酸酯、5倍摩尔过量的碘化钠和2倍摩尔过量的无水碳酸钾一起置于对反应呈惰性的无水溶剂的溶液中，并使该反应混合物加热回流；然后按本身已知的方法有选择地将得到的式Ⅰ化合物转变成其药学上适用的盐。