6-(取代的)亚甲基青霉烷酸类；6-(取代的)羟甲基青霉素烷酸类及其衍生物的制法

摘要

本发明公开了下列结构式(II′)的青霉素酶抑制化合物或者其医药上适用的酸加成盐或者羟酸酯盐，其中R¹，R¹²，R¹³，R¹⁸等的含义见说明书，制造它们使用的中间体，制备和使用它们的方法以及含有它们的医药组合物。

主权项

1、一种制备结构式为(Ⅱ′)的化合物的方法，其中R¹是R^a或R^b，R^a是选自四氢吡喃基、烯丙基、苄基、二苯甲基的羧基保护性基团的残基，R^b是选自氢或(其中R⁴和R⁵各自为氢或CH₃和R⁶是(C₁-C₅)烷基)的在体内易水解的酯基的残基；R¹⁸是H、(C₂-C₅)链烷酰基、(C₂-C₅)烷氧基羰基、吡嗪羰基、苯甲酰基、CF₃CO或CON-R⁸R⁹，R¹²和R¹³中一个氢，另一个是乙烯基、(C₁-C₄)烷磺酰基、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、CH(R⁴)NR¹⁶R¹⁷，如果R¹²或R¹³是和p是0，则R⁷是除H或CH₃之外的基团；m是2或3，p是0或1，t是0、1或2，X₁是S、O或NR¹¹，R⁷是氢、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、(C₂-C₅)烷氧羰基、(C₁-C₅)的烷基羰基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、NR⁸R⁹、CONR⁸R⁹、NHCOR¹⁰、NO₂、Cl、Br、CF₃或SR⁸；R⁸和R⁹、都是H、(C₁-C₄)烷基，苯基或苄基；R¹⁰是(C₁-C₄)烷基、CF₃或苯基，R¹¹是氢、CH₃、C₂H₅或CH₃CO，R¹⁶和R¹⁷两者都是氢、(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)羟烷基或者R¹⁶和R¹⁷和与之连接的氮原子一起组成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者4-甲基哌嗪基，其特征在于：在温度为-80到25℃下，在醚溶剂中，使结构式为(Ⅸ)(R¹不是H)的化合物与等摩尔数的卤化(C₁-C₄)的烷基镁反应，以得到结构式为的初级产品，要制备(R¹⁸不是H的(Ⅱ′)式化合物时，在惰性有机溶剂和等摩尔数叔胺存在下，使所说的初级产品与分子式为R¹⁸Cl的酰氯或R¹⁸Br的酰溴或相应的酸酐反应。