α-氨基嘧啶酮衍生物

摘要

具有拮抗5-羟色胺性质和抗阻胺性质的2-氨基嘧啶酮衍生物。含这些化合物作为活性成分的组合物治疗有与神经递质的释放有关的疾病和/或障碍的患者的方法，特别地，用具有4-双(芳基)亚甲基-1-呱啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治疗各种睡眠失调的患者的方法；以及用具有4-芳基羰基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌嗪基或4-吲哚基-1-哌啶基，4-苯并(b)呋喃基-1-哌啶基或4-苯并(b)噻吩基-1-哌啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治疗有各种精神疾病和/或障碍的患者的方法。

主权项

1、一种制备式(I)化合物及其可药用的酸加成盐及其立体异构形式的方法， 式中R¹为下列各式所示基团之一， R⁷为氢、C_1-4烷基或卤素； B为O、S或NR⁸，其中R⁸为氢、C_1-4烷基或Ar-C_1-4烷基； 在R¹为式(a-1)，(a-2)或(a-3)时，X为CH； 在R¹为式(a-4)基团时，X为C；或 在R¹为式(a-2)基团时，X也可为N； R²为氢或C_1-6烷基； Alk为C_1-6烷二基； R³为氢或C_1-6烷基； R⁴为氢、被C_1-6烷氧基、Ar、吡啶基、呋喃基或5-甲基-2-呋喃基随意取代的C_1-6烷基； R⁵为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C_1-6烷基羰基或Ar-羰基； R⁶为氢、C_1-6烷基或Ar-C_1-6烷基；或 R⁵和R⁶共同形成下列各式所示的二价基之一； -CH₂-CH₂- (b-1)， -CH₂-CH₂-CH₂(b-2)， -CH=CH-(b-3)， -CH=N-(b-4)， -N=CH-(b-5)或 -N=CH-CH₂- (b-6)， 其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个或可能的话两个氢原子彼此独立地可被C_1-6烷基取代；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基取代； 各苯基独立地为被1，2或3个彼此独立地选自下述基团的取代基随意取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C_1-6烷基)氨基、羧基、C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基。 所述方法的特征在于： a)在反应惰性溶剂中，在碱存在下用式L-W(Ⅱ)烷基化试剂(其中W为活性离去基团)对式(Ⅲ)哌啶(X为CH或C)或哌嗪(X为N)进行N-烷基化反应， b)在含水酸性介质中，水解式(IV)的缩醛，得到式(I-a-1)化合物， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，而各R表示C_1-6烷基或两个R一起形成二价的C_2-3烷二基， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定； c)在反应惰性溶剂中在碱存在下使式(V)肟环化，由此得到了式(I-a-2-I)苯并异噁唑， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，而Y为离去基团， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定； d)在反应惰性溶剂中存在下和在反应混合物的回流温度下使式(VI)活化肟环化，得到了式(I-a-2-I)化合物， 式中R²和R⁷如对式(I)，V为酸残基， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定； e)在反应惰性溶剂中，使式(VII)中间体与式R⁸-NH-NH₂(VII)肼衍生物或其酸加成盐进行环化，得到了式(I-a-2-II)化合物， 其中R²和R⁷如对式(I)所限定，而Y为活性离去基团， 式中R²，R⁷和R⁸如对式(I)所限定； f)在酸性含水介质中用碱金属亚硝酸盐对式(Ⅸ)中间体苯胺进行亚硝化，由此得到了N-亚硝基化合物(x-a)，或当R⁸为氢时得到了重氮盐(x-b)， 式中R²，R⁷和R⁸如式(I)中所规定， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，R^8-a为对式(I)所规定的R⁸，但不是氢，以及A^-表示上面所用的酸的共轭碱， 然后在反应惰性溶剂中用还原剂处理式(x-a)或(x-b)中 间体，由此得到了式(XI)的中间体肼衍生物， 式中R²，R⁷和R⁸如式(I)中所限定， 化合物(XI)可以同时，或加热后，环化成式(I-a-2-II)化合物， 式中R²，R⁷和R⁸如式(I)中所限定； g)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用式(XII)的苯并唑对式(VI)的哌啶生物进行N-烷基化反应，由此得到了式(I-a-2-III)化合物， 式中R²如对式(I)所限定， 式中R⁷和B如对式(I)所限定，W¹为离去基团， 式中R²，R⁷和B如对式(I)所限定； h)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，使式(XIV)中间体环化得到了式(I-a-2-IV)化合物， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，B¹为O或NR⁸，W²为离去基团， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，B¹为O或NR⁸； i)在反应惰性溶剂中，在碱存在下以及在反应混合物的回流温度下，使式(XV)肟衍生物环化，由此得到了(I-a-2-V)化合物， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，V为酸残基， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定， j)在反应惰性溶剂中，使式(XVI)的4-哌啶酮与式(XVII)的内鎓盐反应，由此得到了式(I-a-4)化合物， 式中R²如对式(I)所限定， 式中各R⁷如对式(I)所限定；以及R⁹和R¹⁰为烷基或芳基，或R⁹为烷氧基，而R¹⁰为O^-， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定； k)在反应惰性溶剂中，使式(XVI)的4-哌啶酮与式(XIX)的有机金属试剂反应，由此得到了式(XX)中间体， 式中R⁷如对式(I)所限定，M为金属， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定； 然后用酸处理使式(XX)的醇脱水，由此得到了(I-a-4)化合物， 式中R²和R⁷如对式(I)所限定，而L为下式所示的2-氨基嘧啶酮部分， 式中R³，R⁴，R⁵，R⁶，和Alk如对式(I)所限定；并且，可以按照官能团转化反应随意地使式(I)化合物进行相互转化；并且，需要时，可用酸处理将式(I)化合物转化成具有治疗活性的无毒的酸加成盐；或者反过来用碱处理，将其酸加成盐转化成游离碱；和/或制备其立体异构形式。