硝基苯基二氢吡啶酰碱的制备方法

摘要

本发明公开了下式所示4-硝基苯基-二氢吡啶酰胺类化合物的制备方法，该类化合物用于治疗高血压和心力衰竭。

主权项

1、用于制备通式(Ⅰa)所示化合物及其生理上可接受的盐的方法，通式(Ⅰa)为： 其中 R¹和R²相同或不同，并且 代表氢，或 代表含3至8个碳原子的环烷基，或 代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，并且它们可任意地由下列基团取代，所述基团包括：卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷酰基，羧基或多至8个碳原子的烷氧羰基；或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基或多至4个碳原子的烷氧基；或者由NR⁵R⁶基团取代，式中R⁵和R⁶相同或不同，并且代表氢，多至8个碳原子的烷基，芳基或芳烷基， 代表可由下列相同或不同取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基包括：硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷硫基，多至6个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，含有多至8个碳原子的烷基氨基，每个烷基含有多至8个碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基或苯甲酰氨基，或者 R¹和R²一起形成饱和的或不饱和的5-至7元杂环，该杂环含有作为附加杂原子的氧原子，硫原子或氮原子，或含有N-R⁷基， 其中R⁷可以是氢、C_1-6烷基，芳基或芳烷基，和 R³和R⁴相同或不同，并 代表由羟基，氰基，苯基或卤素任意取代的，含有多至8个碳原子的直链或支链或环状烷基，和 X代表含有多至12个碳原子，饱和或不饱和的直链，支链或环状烃基，该烃基可任意地插入氧，硫或氮原子，或者插入N-R⁸基团，式中R⁸代表氢或 代表由下述取代基任意取代的含有多至6个碳原子的烷基，所述取代基包括：卤素，羟基，乙酰氧基，羧基，C_1-8烷氧基羰基或者是由卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代甲基，卤代甲氧基或氰基取代的苯基，和 Y代表吡啶基，或 代表式-NR⁹R¹⁰基团，式中 R⁹和R¹⁰相同或不同，并且 代表各自含多至12个碳原子的直链或支链烷基，链烯基或炔基，它们可由下述基团取代：卤素，羟基，多至8个碳原子的烷氧基，氰基，三氟甲基，多至8个碳原子的烷硫基，多至8个碳原子的烷羰基，多至8个碳原子的烷氧碳基，或者由苯基取代，而该苯基则可由下列基团取代：硝基，苯基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，多至4个碳原子的烷基，卤素，多至4个碳原子的烷氧基，或代表含有3至8个碳原子的环烷基，或者代表可由下述彼此相同或不同取代基单至三取代的含有6至10个碳原子的芳基，所述取代基包括：硝基，氰基，卤素，多至6个碳原子的烷基，多至6个碳原子的烷氧基，多至6个碳原子的烷硫基，氨甲酰基，每个烷基中各有多至6个碳原子的二烷基氨甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲甲硫基，氨基，多至8个碳原子的烷胺基，每个烷基中各含有多至8个碳原子的二烷基氨基，或 R⁹和R¹⁰一起形成饱和或不饱和的5-元至7-元杂环，该杂环可以含有氧原子，硫原子或由R¹¹基团任意取代的附加氮原子，其中 R¹¹代表氢，或 代表含有多至10个碳原子的，饱和或不饱和的直链或支链亚烷基该亚烷可任意地由苯基取代，而该苯基则可由下述基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，硝基，或多至4个碳原子的卤代烷基，或，代表由下列基团任意取代的苯基：卤素，氰基，硝基，多至4个碳原子的烷基，多个4个碳原子的烷氧基，或多至4个碳原子的卤代烷氧基， 该方法的特征在于 [A]将式(Ⅱ)醛和通式(Ⅲ)β-酮羧酸与通式(Ⅴ)β-酮酰胺和氨反应，如有心要，可先分离(Ⅱ)和(Ⅲ)的产物，即，通式(Ⅳ)所示的叶里德化合物，然后再与(Ⅴ)和氨反应，或者将上述式(Ⅱ)和(Ⅲ)或式(Ⅳ)的化合物直接与由(Ⅴ)和氨制得的通式(Ⅵ)β-氨基巴豆酸酰胺反应。通式(Ⅱ)为： 通式(Ⅲ)为： R³，X和Y的定义如前， 通式（Ⅳ)为 式中 R³，X和Y的定义如前， 通式(Ⅴ)为： 式是 R¹，R²和R⁴的定义如前； 通式(Ⅵ) 式中 R¹，R²和R⁴的定义如前 或者其特征在于 [B]将通式(Ⅱ)的醛和通式(Ⅴ)的β-酮酰胺，或者将由它们的反应产物叶里德化合物(Ⅷ)与通式(Ⅲ)β-酮羧酸酯和氨反应，或者将(Ⅱ)和(Ⅴ)或(Ⅶ)直接与由(Ⅲ)和氨的产物式(Ⅷ)化合物反应，通式(Ⅶ)和(Ⅷ)为： 式中 R¹，R²，R³，R⁴，X和Y的定义如前， 或者采用下述方法[C]可以方便地制得式中的，R，R，R，和X的定义同前，Y代表式NRR，而的和/或R代表活性氢的通式(Ⅰ)化合物； [C]先将通式(Ⅶ)的苯亚甲基化合物与通式(Ⅷa)化合物反应，得到通式(Ⅸ)化合物，继之采用已知方法保护，使得式(Ⅸa)中间体化合物进一步反应，得通式(Ⅰ)化合物 通式(Ⅷa)为： 式中 R³和X的定义同前， Z代表酰化氨基保护基，最好是叔丁氧羰基氨基或者是邻苯二甲酰氨基，通式为(Ⅸ)为： 式中R¹，R²，R³，R⁴和X的定义如前， Z代表 式(Ⅸa)为 式中R¹，R²，R³，R⁴，X和R⁹的定义同前， 在用该方法制得的通式(Ⅰ)化合物中，Y代表NR⁹R¹⁰基团，其中R⁹和R1¹⁰的定义如前，但其前提是R⁹和/或R¹⁰不是氢， 或者其特征在于， [D]将通式(Ⅹa)或(Ⅹb)所示二氢吡啶单酸酸(根据需要可采用其活性羧酸衍生物)与通式(Ⅸa)所示的胺，或与式(Ⅺb)所示化合物反应，其中，在每一种情况下，只是(Ⅹa)与(Ⅺa)反应，(Ⅹb)与(Ⅺb)反应， 式(Ⅹa)和(Ⅹb)为： 式中R¹，R²，R³，R⁴，X和Y的定义同前 式(Ⅺa)： 式中R¹和R²的定义同前， 式(Ⅺb)为： 式中X和Y的定义如前。