细胞毒性药物结合物

摘要

一系列含有抗体的抗体-长春花碱药物结合物能定靶于与不良细胞结合的抗原，从而通过细胞毒性的长春花碱药物控制或杀伤这些细胞。药物通过一个有机基团与抗体连接，该有机基团在抗体端含有一个羰基，在长春花碱端含有一个亚烷基酰肼。

主权项

1、一种制备具有下式的细胞毒性药物结合物的方法 其中，Ab是生理上可接受的抗体或其识别抗原的片段，它能够识别与不良细胞结合的抗原； m是从1至大约10的整数； Z是氢或C₁-C₃直链烷基； X是一个键、C₁-C₄亚烷基、C₂-C₄亚烯基或氨基-C₁-C₄亚烷基； Y是一个键、羰基、-O-、-S-、或磺酰基，前提是当X是氨基亚烷基时，Y是羰基或磺酰基，当X是一个键时，Y是一个键或羰基； Ar是吡咯基、间苯基、或对苯基，苯基上可由溴、氯、氟、甲氧基、硝基或C₁-C₃烷基的单取代或双取代； V是具有下式的长春花碱药物 其中，R是H、CH₃或CHO；当单独论及R²和R³时，R³是H，R¹和R²之一是乙基，另一个是H或OH；当R²和R³与它们与之结合的碳一起论及时，它们则形成一个环氧乙烷，此时R¹是乙基；R⁴是H、(C₁-C₃烷基)-CO或氯取代的(C₁-C₃烷基)-CO； 该方法包括 (A)使定义于上式中的抗体Ab或其片段与具有下式的中间产物反应 其中，R⁵是羟基、酸活化基团、构成盐的半分子或酸保护基团；其他的可变基团如上述定义；或 (B)使具有下式的修饰抗体 与等当量的具有下式的酰肼反应 其中，Ab、X、Y、Ar、Z、V和m都如上述定义。