环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法

摘要

本发明涉及下式的化合物和其药物上可接受的盐以及能够转化成该化合物或其盐的生物前体， 式中A，B，R，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和Y定义如同说明书。它们是有价值的利尿剂，能用于治疗高血压，心力衰竭和肾机能不全。

主权项

1、制备下式化合物和任意选择地形成的其药物上可接受的盐的方法： 式中A组成一个可以是饱和的或单不饱和的4至7元碳环，它们可以随意选择地与另一个饱和不饱和的5或6元碳环稠合； B为(CH₂)_m，其中m是1至3的一个整数； R和R⁴各自独立地为H，C₁-C₆烷基，苄基或一个可供选择地生物不稳定的酯形成基团； R¹为H或C₁-C₄烷基； R²和R³各自独立地为H，OH，C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；或R²和R³连接在一起组成(CH₂)_r，其中r为1至4的一个整数； Y为任意选择地具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷基， R⁵为R⁶CONR⁹-，R⁶SO₂NR³-，R⁶CO₂-，R⁶CO-，R⁶SOq-，R⁷NR⁹CO-，R⁷NR⁹SO₂-或R⁷OCO-； 其中R⁶为下式基团： R⁷为下式基团： R⁹为H，C₁-C₆烷基，芳基，C₃-C₇环烷基，杂环基，芳基(C₁-C₆烷基)或杂环基(C₁-C₆烷基)； 其中R⁸为R⁹CONR⁹-，R⁹SO₂NR⁹-，R¹³R¹⁴N-(CH₂)_P-或R⁹O-， 其中R⁹的定义如前； R¹⁰和R¹¹各自独立地为H或C₁-C₆烷基，或R¹⁰为H和R¹¹为由OH，SH，SCH₃，NH₂，芳基(C₁-C₆烷基)OCONH-，NH₂CO-，CO₂H，胍基，芳基或杂环基取代的C₁-C₆烷基，或者R¹⁰和R¹¹与它们相连接的碳原子一起组成饱和或单不饱和5元或6元碳环，并且可以任意选择地由C₁-C₄烷基取代和可以与另外的5或6元饱和或不饱和碳环稠合；或 R¹⁰为H，n为0，R⁸和R¹¹键连成一个2-(N-COR⁹-4-氨基吡咯烷基)； R¹²为R¹³R¹⁴NCO-，R⁹OCO-，R⁹OCH₂-或杂环基，其中R⁹的定义如前； R¹³和R¹⁴分别独立地为H，C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，芳基，芳基(C₁-C₆烷基)，C₂-C₆烷氧烷基，氨基(C₁-C₆烷基)，杂环基或杂环基(C₁-C₆烷基)；或者R¹³和R¹⁴与和它们相连接的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基，N-(C₁-C₄烷基)哌嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或三唑基； n为0或1； p为0或1至6的一个整数； q为0，1或2； 本方法包括对下式化合物进行去保护反应和/或水解和/或氢化或其它去保护反应，除去R^5′上的任何保护基和除去R¹⁵和R¹⁶中的一个或二个，以生成式(I)的相应单酯或二羧酸，其中R和R⁴中的一个或二个都为氢， 式中R¹⁵和R¹⁶除不为H外，其定义如同R和R⁴，或者它们是常规的羧酸保护基，而R^5′定义如同R⁵与在其中任意选择地被保护的任何活性基团。