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1﹒新颖被取代之通式(I)苯醯胺及其光学 异构物及其药理许可盐:式中A系C1─ C6烷基,C2─C6烯基,二乙胺基乙 基或下式之基:R7系氢原子或C1─C 6烷基C2─C6烯基,苯基,基,C 3─C6环烷基,C3─C环烷基烷基, C4─C6环烯基或C4─C6环烯基烷 基,R1及R2系氢原子或C1─C6烷 基或C2─C6烯基,R3,R4,R5 ,R6系氢原子或C1─C6烷基,X系 卤原子如氯或溴,Y系氢或卤原子如氯或 溴,Z系NH基或氧或硫原子。 2﹒依申请专利范围第1项具下式化合物:式 中R2系氢原子或C1─C6烷基或C2 ─C6炳基,R3,R4,R5,R6系 氢原子或C1─C6烷基,X系卤原子如 氯或溴,Y系氢或卤原子如氯或溴,Z系 NH基或氧或硫原子。 3﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ Z一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧4─ [(1一H4,5一二氢2一咪唑)胺基 ]5一氯苯醯胺。 4﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ 2一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧4一 (N一乙基,N一(1一H4,5一二氢 2一咪唑)胺基]5一氯苯醯胺。 5﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ 2一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧3, 5一二氯4一[(1一H4,5─二氢2 一咪唑)胺基]苯醯胺。 6﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ 2一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧4一 [(1一H4,5─二氢4一二甲基2一 咪唑)胺基]5一氯苯醯胺。 7﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ 2一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧4一 [(4,5一二氢1,3一唑2一基) 胺基]5一氯苯醯胺。 8﹒依申请专利范围第2项之化合物系N一[ 2一(二乙基胺基)乙基]2一甲氧4一 [(4,5一二氢2一恶唑)胺基]5一 氯苯醯胺。 9﹒依申请专利范围第1项具下式化合物式中 R7系氢原子或C1一C6烷基,C2一 C6烯基,苯基,基,C3一C6环烷 基,C3一C环烷基烷基,C4一C6环 烯基或C4一C6环烯基烷基,R2系氢 原子或C1─C6烷基或C2一C6烯基 ,R3,R4,R5,R6系氢原子或C 1一C6烷基,X系卤原子如氯或溴,Y 系氢或卤原子如氯或溴,Z系NH基或氧 或硫原子。 10﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─[ (1一乙基2一咯烷基)甲基]2一甲 氧3,5一二溴4一[(1一H4,5一 二氢2一咪唑)胺基]苯醯胺。 11﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─[ 1─(1一环己烯基甲基2一咯烷基) 甲基]2一甲氧4一[(1一H4,5一 二氢2一咪唑)胺基]5一氯苯醯胺。 12﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─[ (1一环丙基甲基2一咯烷基)甲基[ 2一甲氧4一[(1一H4,5一二氢2 一咪唑)胺基]5一氯苯醯胺。 13﹒依申请专利范围第9项之化合物系N一[ 1一烯丙基2一咯烷基甲基)2一甲氧 4一[(1一H4,5一二氢2一咪唑) 胺基]5一氯苯醯胺。 14﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─[ 1一乙基2一咯烷基甲基)2一甲氧4 一[4,5一二氢1,3一唑2一基) 胺基)5一氯苯醯胺。 15﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─( 1一环丙基甲基2一咯烷基甲基)2一 甲氧4一[4,5一二氢2一恶唑)胺基 )5一氯苯醯胺。 16﹒依申请专利范围第9项之化合物系N─( 烯丙基)2一甲氧4一[1一H4,5一 二氢2一咪唑)胺基]5一氯苯醯胺。 17﹒一种制造新颖被取代之通式(I)苯醯胺 及其光学异构物及其药理许可盐的方法式 中A系C1─C6烷基,C2─C6烯基 ,二乙胺基乙基或下式之基:R7系氢原 子或C1─C6烷基,C2─C6烯基, 苯基,基,C3一C6环烷基,C3一 C6环烷基烷基,C4一C6环烯基或C 4一C6环烯基烷基,R1及R2系氢原 子或C1一C6烷基或C2一C6烯基, R3,R4,R6,R6系包原子或C1 ─C6烷基,X系卤原子如氯或溴,Y系 氢或卤原子如氯或溴,Z系NH基或氧或 硫原子。包括以式(III)胺或其反应 性衍生物之一A一NH2(Ⅲ)式中A如 前述所定义,在溶剂如乙二醇,丙酮或甲 醇,任意地卤烷酸酯存在下,室温-回流 温度的温度范围处理式(II)酸或其反 应性衍生物之一:式中R1,R2,R3 ,R4,R5,R6,X,Y及Z如前述 定义。 18﹒依申请专利范围第17项制法,包括以硫 光气于溶剂如二氯乙烷存在,回流温度下 处理下式烷基4─胺基5(或3,5)─ 卤苯甲酸酯:式中R系烷基,R1,X及 Y如申请专利范围第17项中所定义,在 溶剂如甲苯或氯化甲撑中所成产物式(I V)烷基4─异硫氰酸根络苯甲酸酯:所 得之式(v)4─(N'一胺基(或羟基 )烷基)硫衍生物如下处理之:当B为 胺基时,将在溶剂如水或氯苯之式(V) 化合物任意在醋酸铅存在下加热至70- 100℃,以得到Z为NH基的式(VI )化合物;当B为羟基时,将式(V)化 合物在甲醇存在,回流温度下,以硫酸处 理以便得到Z为硫原子的式(VI)化合 物,或使式(V)化合物在甲醇存在,5 0-55℃下以碘化甲基处理,再于甲醇 存在,回流温度下用钠处理,以便得到Z 为氧原子的式(VI)化合物;及将所得 式(VI)4─[4,5一二氢2一咪唑 (或2一唑或2一恶唑)胺基)衍生物 :18﹒根据申请专利范围第17项方法 醯胺化而得R2为氢原子的式(I)苯醯 胺化合物;将其于溶剂如甲醇存在,约1 00℃下用溴化烷基或烯基处理,而得R 2为烷基或烯基的相对苯醯胺。 19﹒依申请专利范围第18项制法,其中式( VI)4─[(4,5一二氢2一咪唑( 或2一唑或2一恶唑)胺基]衍生物: 转变为式(VIa)衍生物式中R2=烷 基或烯基;然后醯胺化而得对应之式(I )化合物。 20﹒如申请专利范围第18项合成中之新颖中 间体产品系为式(IV)烷基4一异硫氰 酸根络苯甲酸酯。 21﹒如申请专利范围第18项合成中之新颖中 间体产品系为式(V)烷基4─(N1' 一胺基(或羟基)烷基)硫醯苯甲酸酯 。 22﹒如申请专利范围第18项合成中之新颖中 间体产品系为式(VI)烷基4─[4, 5一二氢2一唑(或2一恶唑)胺基] 苯甲酸酯。 23﹒如申请专利范围第19项合成中之新颖中 间体产品系为式(VIa)烷基4─[4 ,5一二氢2一唑(或2─恶唑)胺基 ]苯甲酸酯。 23﹒如申请专利范围第17项制造式中Z系N H基之式(I)化合物的方法,包括转变 下式烷基4─胺基5(或3,5)一卤苯 甲酸酯:式中R系烷基,R1,X及Y如 请求专利部份第17项中所定义,成为式 (W)烷基4一甲醯胺基苯甲酸酯然后为 式(Ⅷ)烷基4─二氯甲醯亚胺基然后为 式(Ⅵ)烷基4一[(1一H4,5一二 氢2一咪唑)胺基]苯甲酸酯其中Z系N H基,及最后醯胺化式(VI)化合物而 得对应式(I)化合物,或醯胺化式(V I)化合物而得式(I)化合物其中R, 系包原子,及转变成为式(I)化合物, 其中R2系烷基或烯基。 25﹒如申请专利范围第24项制造式(I)化 合物之方法,其中式(VI)化合物被转 变成式(VIa)衍生物,其中Z系NH 基,R2系烷基或烯基,及最后醯胺化式 (VIa)化合物而得式(I)化合物。 26﹒如申请专利范围第24项合成中之新颖中 间体产品系为式(Ⅶ)烷基4─甲醯胺基 苯甲酸酯。 27﹒如申请专利范围第24项合成中之新颖中 间体产品系为式(Ⅷ)烷基4一二氯甲醯 亚胺基苯甲酸酯。 28﹒如申请专利范围第18,19,24或2 5项合成中之新颖中间体产品系为式(V I)烷基4一[(1一H4,5一二氢2 一咪唑)胺基)苯甲酸酯其中Z系NH基 。 29﹒如申请专利范围第19或25项合成中之 新颖中间体产品系为式(VIa)烷基4 一[(1一H4,5一二氢2一咪唑)胺 基]苯甲酸酯其中Z系NH基。 30﹒医药组成物包括至少含依申请专利范围第 1项化合物为有效成份,配合其他药理许 可赋形剂配制而成。图示简单说明 图1至15之曲线图表示各种例子中化合 物对活化效果的强度,在所示的剂量,皮下施 用或前进耳蜗神经内(intraaccum bens)。 图16例如系表示化合物1的效果: 0﹒1毫克/公斤老鼠的皮下施用,每日注射 量施用48天,以光电池在单药剂试验记录运 动活性。 |
