| 主权项 |
1﹒制造新颖氢啶衍生物,其互变物及/或 盐之制法, 式中R1系羧基,低级烷氧羰基或胺基甲 醯; R2系氢,任意醯化之羟基或胺基; R3系R─(Ia),R─alk,─( Ib)或R'=alk2(Ic),其中 R系苯并环烯基,共有8─10个环碳原 子,经饱和碳原子连接,系未被取代,或 在苯并部分被羟基,低级烷氧基,卤素及 /或低级烷基所单或双取代,及/或在 ─位置之邻接苯并部份被低级烷基取代; R'系苯并环烯叉,共有8至10个环碳 原子,其在苯并部分被低级烷氧基所单取 代;alk1系低级烷撑;alk2系低 级烷基──叉; 点线表示可为单键,或尤其是双键,如R 3(Ib)或(Ic)基;如R3(Ia )基时则为双键。 其特征是: (a)使化合物IIa或其盐和化合物Ⅱb或其 互变物或盐尤其于缩合剂存在下反应, 式中X1系羟基或反应性酯化羟基;或( b)在化合物Ⅲ或甚互变物或盐; 式中X2系能转变成R1之基,如官能基 改质的羧基非为R1;X2系溶剂化地转 变成R1; (c)为制造式中R2系羟基或胺基,R1尤其 是低级烷氧羰基之化合物I或其互变物及 /或盐,尤其于存在下使化合物Ⅳ或其 盐进行环化, 式中Y1系─CH=R2'─C(Y2) ─R2'或氰基;R2'系氧或亚胺基;Y 2系可移除之基;或(d)为制造式中R 2系羟基或胺基,点线表示双键之化合物 I,R1尤其是低级烷氧基羰基之化合物 I,其互变物及/或盐,尤其于存在下 使化合物Va或其互变物或盐和化合物V b或其盐反应, 式中X3系卤素或低级烷氧基,R2'为 氧或亚胺基;或(e)为制得式中R2非 氢之化合物I,其互变物及/或盐,则在 化合物VI或其盐 式中X4系可被溶剂化转变成R2的基, X4被溶剂化转变成R2;或(f)特别 是欲制得式中R2系氢之化合物I,其互 变物及/或盐,则在化合物Ⅶ式中 利用合适还原剂使过多的双键还原成单键 ,使存在之保护基移除,(其中A─系酸 之阴离子;R2"系氢,醚化、酯化或经 保护之羟基或醯化或经保护之胺基);必 要时,使依本制程所得的化合物依不同方 式转变成不同之化合物I;使所得之对映 体或非对映体混合物分别分离或分裂成单 独之对映体或非对映体;使所得之自由化 合物转变成盐,及/或使所得盐转变成自 由化合物或不同盐,除非另有界定,其或 化合物所涉及之"低级"系指C1─4之基 或化合物。 2﹒制造式IVc新颖3─胺基丙酸衍生物及 其盐之方法: 式中R1系羧基或低级烷氧基羰基;R3 系R─(Ia)或R─alk,─(Ib ),其中R系C8─10苯并环烯基,其 经饱和碳原子连接,或在苯并部分被低级 烷氧基,卤素及/或低级烷基所单一取代 ;及alk1系低级烷撑;但在式IVc 化合物中,当R3系la时,若R1系低 级烷氧羰基,则R非为在5─位置被低级 烷氧取代之满─2─基;其特征为: 使化合物VⅢaVⅢb反应,尤其于缩合 剂存在下: 式中Z1及Z2之一为反应性酯化羟基, 另一为胺基;Z3系氢,或Z1系胺基, Z2及Z3一起系另一键;必要时,使依 本制程或另法所得之化合物IVC转变成 不同定义之化合物IVC,使依本制程所 得之异构物混合体分离成其成分,使所得 之对映体或非对映异构物混合物分裂成对 映体或非对映异构物,使所得自由化合物 转变成盐及/或使所得盐转变成自由化合 物或不同之盐,除非另有界定,基或化合 物所涉及之"低级"系指C1─4之基或化 合物。 3﹒新颖氢啶衍生物,其互变物及/或其盐 式中R1系羧基,低级烷氧羰基或胺基甲 醯; R2系氢,任意醯化之羟基或胺基; R3系R─(Ia),R─alk1─( Ib)或R'=alk2(Ic),其中 R系苯并环烯基,共有8─10个环碳原 子,经饱和碳原子连接,未被取代,或在 苯并部分被羟基,低级烷氧基,及/或卤 素,低级烷基所单或双取代,及/或在邻 接苯并部分之─位置被低级烷基取代; R'系苯并环烯叉,共有8至10个环碳 原子,其在苯并部分被低级烷氧基所单取 代;alk1系低级烷撑;alk2系低 级烷基──叉; 点线表示可为单键,或尤其是双键,R3 为(Ib)或(Ic)基而R3为(Ia )基时则为双键,除非另有界定,基或化 合物所涉之"低级"系指C1─4之基或化 合物。 4﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3系Ia或Ib;R系未被取代或在苯 并部分被羟基,低级烷氧基,卤素及/或 ,低级烷基所单一或双─取代,及/或在 邻接苯并部分之─位置被低级烷基取代 之苯并环丁烯─1─基;R1系羧基,低 级烷氧羰基或胺基甲醯;R2系氢,任意 或醯化之羟基或胺基;alk1系低级烷 撑而虚线系表示单键尤其是双键,R3为 (Ib);如R3为(Ia)基时则为双 键或互变物及/或盐,除非另有界定,基 或化合物所涉及之"低级"系指C1─4之 基或化合物。 5﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3为Ia,Ib或Ic之基,R为苯并 环丁烯─1─基,满─1─基或满─ 2─基或1,2,3,4─四氢─1─ 基或1,2,3,4─四氢─2─基, 各未被取代,或在苯并部分被羟基,低级 烷氧基及/或卤素所单一或双一取代,及 /或在位置邻接苯并部分被低级烷基取 代,R'为苯并环丁烯─1─叉基,其在 苯并部分被低级烷基取代;R1系羧基, 低级烷基羰基或胺基甲醯;R2系氢,羟 基,低级烷醯氧基,低级烷磺醯氧基,或 胺基; alk1系低级烷撑,其以C1─3桥连 着两个环系统,alk2系低级烷── 叉,以C2或C3桥连着两个系统而虚线 系表示单键,尤其是双链,如R3为(I b)或(Ic)基,而R3为(Ia)基 时则为双键;或其互变物及/或其盐,除 非另有界定,基或化合物所涉及之"低级 "系指C1─4之基或化合物。 6﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3系式Ib;R系苯环丁烯─1─基, 其未被取代,或在苯并部分被羟基,低级 烷氧基及/或卤素所单─或双─取代,及 /或在─位置之邻接苯并部分被低级烷 基取代者;R1系羧基,低级烷氧羰基或 胺基甲醯;R2系氢,羟基,低级烷醯氧 基或胺基;alk1系低级烷撑,以C1 ─3桥连着两个环系统而点线系表示单键 ,尤其是双键或其互变物及/或盐,除非 另有界定,基或化合物所涉及之"低级"系 指C1──4之基或化合物。 7﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3系式Ia或Ib;R系苯环丁烯─1 ─基,满─1─基,满─2─基或1 、2.3.4─四氢─1─基,各未被 取代,在苯并部分被C1─4低级烷氧基 ,C1─4低级烷基,或原子序至35之 卤素所单取代,或在苯并部分被C1─4 低级烷基,或C1─4低级烷氧基所双取 代;R1系C2─5低级烷氧羰基,或胺 基甲醯;R2系氢或羟基;alk1系以 C1─3桥连着两个环系统之C1─3低 级烷撑;点线表示有单键或尤指有双键存 在R3为(Ib)基而如R3为(Ia) 基时则为双键或其互变物及/或盐。 8﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3系式Ib;R系苯环丁烯─1─基, 其未被取代或在苯并部分被C1─4低级 烷氧基所单取代;R1系低级烷氧羰基, 尤指含C2─5者或胺基甲醯;R2系氢 或羟基;alk1系以C1─3桥连着两 个环系统之C1─3低级烷撑;点线表示 有单键或尤指双键存在或在其互变物及/ 或盐。 9﹒根据申请专利范围第3项之化合物,式中 R3系Ib;R系苯并环丁烯─1─基, 其未被取代,或在苯并部分尤其是于5─ 位置被C1─4低级烷氧基所单取代;R 1系C2─5低级烷氧羰基;R2系羟基 ;alk1系甲撑或乙撑;点线表示有单 键,或尤指有双键或其互变物及/或其盐 。 10﹒4─羟─1─[(5─甲氧苯并环丁烯─ 1─基)甲基]─1,2,5,6─四氢 啶─3─羧酸乙酯,又名1─[(5─ 甲氧苯并环丁烯─1─基)甲基]─4─ 氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 11﹒4─羟─[(5─甲氧苯并环丁烯─1─ 基)甲基]─1,2,5,6─四氢啶 ─3─羧酸甲酯,又名1─[(5─甲氧 苯并环丁烯─1─)甲基]─4─氧啶 ─3─羧酸甲酯或其盐。 12﹒顺─4─羟─1[(5─甲氧苯并环丁烯 ─1─基)甲基]啶─3─羧酸乙酯或 其盐。 13﹒反─4─羟─1─[(5─甲氧苯并环丁 烯─1─基]啶─3─羧酸乙酯或其盐 。 14﹒1─[(5─甲氧苯并环丁烯─1─基) 甲基]─1.2.5.6─四氢啶─3 ─羧酸乙酯或其盐。 15﹒4─羟─1─[2─(5─甲氧苯并环丁 烯─1─基)乙基]─1,2,5,6─ 四氢啶─3─羧酸乙酯,又名1─[2 ─(5─甲氧苯并环丁烯─1─基)乙基 ]─4─氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 16﹒顺─4─羟─1─[2─(5─甲氧苯并 环丁烯─1─基)乙基]啶─3─羧酸 乙酯或其盐。 17﹒反─4─羟─1[2─(5─甲氧苯并环 丁烯─1─基)乙基]啶─3─羧酸乙 酯或其盐。 18﹒1─[2─(5─甲氧苯并环丁烯─1─ 基]乙基]─1,2,5,6─四氢啶 ─3─羧酸乙酯或其盐。 19﹒4─羟─1─[2─(5─甲氧苯并环丁 烯─1─基)乙基]─1,2,5,6─ 四氢啶─3─羧酸甲酯,又名1─[2 ─(5─甲氧苯并环丁烯─1─基)乙基 ]─4─氧啶─3─羧酸甲酯,或其盐 。 20﹒4─胺─1─[(5─甲氧苯并环丁烯─ 1─基)甲基]─1,2,5,6─四氢 啶─3─羧酸乙酯,又名1─[(5─ 甲氧苯并环丁烯─1─基)甲基]─4─ 亚胺啶─3─羧酸乙酯或其盐。 21﹒1─[2─(满─1─基)乙基]─1 ,2,5,6─四氢啶─3─羧酸甲酯 或其盐。 22﹒1─[(6─甲氧满─1─基)甲基) ─1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸 甲酯或其盐。 23﹒4─羟─1─[(6─甲氧满─1─基 )甲基]─1,2,5,6─四氢啶─ 3─羧酸甲酯,又名1─[(6─甲氧 满─1─基)甲基]─4─氧─啶─3 ─羧酸甲酯或其盐。 24﹒4─羟─1─[(6─甲氧满─1─基 )甲基]─1,2,5,6─四氢啶─ 3─羧酸乙酯,又名1─[(6─甲氧 满─1─基)甲基]─4─氧啶─3─ 羧酸乙酯或其盐。 25﹒4─羟─1─[2─(6─甲氧满─1 ─基)乙基]─1,2,5,6─四氢 啶─3─羧酸甲酯,又名1─[2─(6 ─甲氧满─1─基)乙基]─4─氧 啶─3─羧酸乙酯或其盐。 26﹒4─羟─1─(6─甲氧满─1─基) ─1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸 乙酯,又名1─(6─甲氧满─1─基 )─4─氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 27﹒4─羟─1─[(7─甲氧─1,2,3 ,4─四氢─1基)甲基]─1,2, 5,6─四氢啶─3─羧酸乙酯,又名 1─[(7─甲氧─1,2,3,4─四 氢─1─基)甲基]─4─氧啶─3 ─羧酸乙酯或其盐。 28﹒1─[(7─甲氧─1,2,3,4─四 氢─1─基)甲基]─1,2,5,6 ─二四氢啶─3─羧酸乙酯或其盐。 29﹒4─羟─1─[(7─甲氧─1,2,3 ,4─四氢─2─基)甲基]─1,2 ,5,6─四氢啶─3─羧酸乙酯,又 名1─[(7─甲氧─1,2,3,4─ 四氢─2─基)甲基]─4─氧啶─ 3─羧酸甲酯或其盐。 30﹒1─[(7─甲氧─1,2,3,4─四 氢─2─基)甲基]─1,2,5,6 ─四氢啶─3─羧酸甲酯或其盐。 31﹒4─羟─1─(7─甲氧─1,2,3, 4─四氢─2─基)─1,2,5,6 ─四氢啶─3─羧酸甲酯,,又名1─ (7─甲氧─1,2,3,4─四氢─ 2─基)─4─氧啶─3─羧酸甲酯或 其盐。 32﹒1─(7─甲氧─1,2,3,4─四氢 ─2─基)─1,2,5,6─四氢 啶─3─羧酸甲酯或其盐。 33﹒1─[2─(6─甲氧满─1─基)乙 基]─1,2,5,6─四氢啶─3─ 羧酸甲酯或其盐。 34﹒顺─4─乙醯氧─1[(5─甲氧苯并环 丁烯─1─基)甲基]啶─3─羧酸乙 酯或其盐。 35﹒反─4─乙醯氧─1[(5─甲氧苯并环 丁烯─1─基)甲基]啶─3─羧酸乙 酯或其盐。 36﹒4─羟─1─[(5─羟苯并环丁烯─1 ─基)甲基]─1,2,5,6─四氢 啶─3─羧酸乙酯,又名1─[(5─羟 苯并环丁烯─1─基)甲基]─4─氧 啶─3─羧酸乙酯或其盐。 37﹒4─羟─1─[(苯并环丁烯─1─基) 甲基]─1,2,5,6─四氢啶─3 ─羧酸乙酯,又名1─[(苯并环丁烯─ 1─基)甲基]─4─氧啶─3─羧酸 乙酯或其盐。 38﹒4─羟─[(5─甲氧─1─甲基苯并环 丁烯─1─基)甲基]─1,2,5,6 ─四氢啶─3─羧酸乙酯,又名1─[ (5─甲氧─1─甲苯并环丁烯─1─基 )甲基]─4─氧啶─3─羧酸乙酯或 其盐。 39﹒顺─4─羟─1─[(苯并环丁烯─1─ 基)甲基]啶─3─羧酸乙酯或其盐。 40﹒4─羟─1─(羟并环丁烯─1─基)─ 1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸乙 酯,又名1─(苯并环丁烯─1─基)─ 4─氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 41﹒顺─4─乙醯氧─1─[(5─甲氧苯并 环丁烯─1─基)甲基]啶─3─羧酸 乙酯或其盐。 42﹒1─[(苯并环丁烯─1─基)甲基]─ 1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸乙 酯或其盐。 43﹒反─1─[(苯并环丁烯─1─基)甲基 ]─4─甲磺醯氧啶─3─羧酸乙酯或 其盐。 44﹒4─羟─1─[(5─甲氧苯并环丁烯─ 1─基)甲基]啶─3─羧醯胺或其盐 。 45﹒4─羟─1─(5─氯苯并环丁烯─1─ 基)甲基]─1,2,5,6─四氧啶 ─3─羧酸乙酯,又名1─[(5─氯苯 并环丁烯─1─基)甲基]─4─氧啶 ─3─羧酸乙酯或其盐。 46﹒4─羟─1─[(4─甲氧苯并环丁烯─ 1─基)甲基]─1,1,2,5,6─ 四氢啶─3─羧酸乙酯,又名1─[( 4─甲氧苯并环丁烯─1─基)甲基]─ 4─氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 47﹒4─羟─1─[(5─甲氧─3─甲基苯 并环丁烯─1─基)甲基]─1,2,5 ,6─四氢啶─3─羧酸乙酯,又名1 ─[(5─甲氧─3─甲苯并环丁烯─1 ─基)甲基]─4─氧啶─3─羧酸乙 酯或其盐。 48﹒4─羟─1─[2─(5─甲氧苯并环丁 烯─1─叉)乙基]─1,2,5,6─ 四氢啶─3─羧酸乙酯,又名1─[2 ─(5─甲氧苯并环丁烯─1─叉)乙基 ]─4─氧啶─3─羧酸乙酯或其盐。 49﹒4─羟─1─(5─甲氧满─2─基) ─1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸 甲酯,又名1─(5─甲氧满─2─基 )─4─氧啶─3─羧酸甲酯或其盐。 50﹒1─[(5─甲氧满─2─基)甲基) ─1,2,5,6─四氢啶─3─羧酸 甲酯或其盐。 51﹒1─[(5─甲氧苯并环丁烯─1─基) 甲基]啶─3─羧酸乙酯或其盐。 52﹒1─[(5─甲氧苯并环丁烯─1─基) 甲基]啶─3─羧酸或其盐。 53﹒新颖3─胺基丙酸衍生物或其盐: 式中R1系羧基或低级烷氧基羰基;R3 系R─(Ia)或R─alk1─(Ib ),其中R系C8─10苯并环烯基,其 经饱和碳原子连接,或在苯并部分被低级 烷氧基,卤素及/或低级烷基所单─取代 ;alk1系低级烷撑;但式IVC化合 物中R3系Ia时,若R1,系低级烷氧 羰基,则R非为在5─位置被低级烷氧取 代之满─2─基,除非另有界定基或化 合物所涉及之"低级"系指C1─4之基或 化合物。 54﹒根据申请专利范围第53项之化合物,式 中R3系为Ia或Ib;R为苯环丁烯─ 1─基,满─1─基或满─2─基或 1,2,3,4─四氧─1─基或1, 2,3,4─四氧─2─基,或在苯并 部分低级烷氧基所单取代;R1系羧基或 低级烷氧羰基:alk1系以C1─3由 环系统分离出氮原子之低级烷撑;或其盐 ,除非另有界定,基或化合物所涉及之" 低级"系指C1─4之基或化合物。 55﹒根据申请专利范围第53项之化合物,式 中R3系为Ia或Ib;R系苯并环丁烯 ─1─基,满─1─基或满─2─基 ,1,2,3,4─四氢─1─基,其 在苯并部分被C1─4低级烷氧基,所单 取代; R1系低级烷氧羰基,尤指含C2─5者 ; alk1系以C1─3由环系统分离出氮 原子之低级烷撑,尤指高至3个碳原子, 或其盐。 56﹒根据申请专利范围第53项之化合物,式 中R3系为Ib;R系苯并丁烯─1─基 ,或在苯并部份,尤指其5─位置,被C 1─4低级烷氧基取代,R1系C2─5 低级烷氧羧基;alk1系甲撑或乙撑者 ,或其盐。 57﹒3─(5─甲氧苯并环丁烯─1─基甲胺 )丙酸乙酯或其盐。 58﹒3─(7─甲氧─1,2,3,4─四氢 ─2─基胺)丙酸乙酯或其盐。 59﹒N─(2─羧乙基)─N─[(5─甲氧 苯并环丁烯─1─基)甲基]─胺或其盐 。 60﹒一种增进记忆药剂组成物,包括以3─胺 基丙酸衍生物如下式当作活性成分与习知 之药用载体及/或赋形剂混合,其活性成 份为: 式中R1系羧基或低级烷氧羰基;R3系 R─(ra)或R─alk,─(Ib) ,其中R系C88─10苯并环烯基,其 经饱和碳原子连接,或在苯并部分被低级 烷氧基,卤素及/或低级烷基所单─取代 ;alk1系低级烷撑;或其药理许可盐 ,除非另有界定,基或化合物所涉及之" 低级"系指C1─4之基或化合物。 61﹒根据申请专利范围第3-59项中任何一 项活性成份化合物或其药理上许可盐之增 进记忆药剂组成物,其包括活性成份混合 惯用药理携体及/或赋形剂。 |
