制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法

摘要

用作5-脂氧合酶抑制剂的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯酚类和用此化合物来治疗患有由白三烯导致的疾病和失调的热血动物的方法。含有此化合物为活性组份的药用组合物。用于此方法的新型化合物，以及所述新型化合物的制备方法。

主权项

1、制备可抑制5-脂氧合酶的具有式(I)的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物、其可作药用的酸加成盐或其立体化学异构体的方法， 其中： R¹和R²分别为氢、C_1-6烷基或卤素； R³和R⁴分别为氢、卤素、氨基、硝基或三氟甲基； Y是氢、硝基、氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、羟基、卤素、一或二(C_1-6烷基)氨基磺酰基或下式杂环基 X是氧或硫， R⁵和R⁶分别为C_1-6烷基、C_3-6链烯基、C_3-6炔基、芳基、(芳基)C_1-6烷基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、一、二或三卤代C_1-6烷基；所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)C_1-6烷基和(芳基)C_1-6烷基上可任意地在C_1-6烷基或C_3-7环烷基部分的任何碳原子上用氧或羟基取代，条件是所述碳原子不是与连接R⁵或R⁶基的氮原子相邻的；并且R⁶也可以是氢； A是-C(R⁷)(R⁸)，而B是-CH₂或-CH₂-CH₂-，或A和B一起形成式-CH=CH-(1)或-CH=N-(m)的二价基团，其中所述基的碳原子与X相连； R⁷和R⁸分别是氢或C_1-6烷基，R⁷也可以是C_1-6烷氧基；在每一个二价基团-B-、-CH=CH-(1)和-CH=N-(m)中一个或可能时二个氢原子可被C_1-6烷基或芳基取代；在二价基团B中，二个成对的氢原子可被用一或二个C_1-6烷基任意取代的C_4-6链烷二基取代； D¹是-N=或-CH=；和 D²是=N-、=CH-或=CH-C(=O)-； E¹是-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-C(=O)-， E²是-C(R⁹)(R¹⁰)-或-NR¹¹-C(=O)-，其中所述基团的羰基与NR⁶相连； R⁹和R¹⁰分别是氢或C_1-6烷基；或R⁹和R¹⁰一起形成可用一或二个C_1-6烷基任意取代的二价C_4-6链烷二基；或R⁶和R⁹一起形成可用一或二个C_1-6烷基任意取代的二价C_3-5链烷二基；在每一个二价基团D¹、D²和E¹中，一个或可能时二个氢原子可用C_1-6烷基取代； 每个R¹¹分别是氢或C_1-6烷基； R¹²是氢、C_1-6烷基或C_1-6烷硫基； R¹³是氢或C_1-6烷硫基；和 芳基是用一至三个分别选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或一、二或三卤代C_1-6烷基任意取代的苯基， 该方法的特征在于 a)将式(Ⅱ)的烷氧基衍生物在酸性介质中或用强亲核剂脱烷基化 其中R¹、R²、R³、R⁴和Y的定义如同式(I)下的规定，R¹⁸是C_1-6烷基；或 b)将式(Ⅲ)的哌嗪通过在高温下，在溶剂中和在碱存在下与式(Ⅳ)的取代的苯一起搅拌，使之发生 N-芳基化反应， 其中R¹和R²的定义同式(I)下的规定， 其中R³、R⁴和Y的定义如式(I)下的规定，W是离去基团；以及 如果需要，式(I)化合物可按照已知的官能团转化方法相互转化； 如果进一步需要，可用酸处理，将式(I)化合物转化为有药学活性无毒的酸加成盐；或相反，用碱使酸式盐转化成游离碱；和/或制成其立体化学异构体。