制备免疫抑制剂大环内酯的方法

摘要

本文介绍式I化合物 式中(R¹和R²)，(R³和R⁴)和(R⁵和R⁶)表示C-C键或2个氢原子； R²还可表示烷基； R⁷，R⁸和R⁹表示包括H或OH在内的基团； R¹⁰含有包括烷基和链烯基的各种定义； X和Y表示包括0和(H，OH)的基团； R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²²和R²³表示H或烷基； R²⁰和R²¹表示包括O，(H，OH)和(H，O-烷基)的基团，n＝1，2或3， 此外，Y，R¹⁰，R²³和与之连接的碳原子一起可表示杂环。 本文还介绍了本发明化合物以及含有该化合物的可用作免疫抑制剂的药物组合物的制备方法。

主权项

1、制备式Ⅰ化合物及其在药物上可接受的盐的方法： 式中每对连位取代基(R1和R2)、(R3和R4)、(R5和R6)各自表示： a)2个连位氢原子，或 b)形成与之连接的连位碳原子间的第二个键； 除了上述含意外，R2可以是烷基； R7表示H，OH或O-烷基，或与R′一起可以组成=O， R8和R9各自代表H或OH； R10表示H，烷基，由1个或多个烃基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的键烯基，或由=O取代的烷基； X表示0，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-； Y表示0，(H，OH)，(H，H)，N-NR11R12或N-OR13； R11和R12分别表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基； R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基； R20和R21各自表示0，也可各自表示(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3， 此外，R20a和R21a可以一起表示环氧化物环中的氧原子； n等于1，2或3； 它们除了上述含意外，Y，R10和R23和与之连接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的，也可以是不饱和的，并且可以被1个或多个选自下列的基团所取代，这些基团有：烷基，羟基，由一个或多个羟基取代的烷基，O-烷基，苄基和-CH2Se(C6H5)； 只有当X和Y二者均为0时，R9表示OH；R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基；R20a表示OCH3；R8和R23均表示H；R21a表示OH；(R3和R4)和(R5和R6)均为C-C键，和 a)当n=1，R7表示OH基，R1和R2均为氢时，R10不为烯丙基， b)当n=2，R7表示OH，R1和R2均为氢时，R10不为甲基，乙基，丙基或烯丙基；和 c)当n=2，R7表示氢，(R1和R2)表示C-C键时，R10不为烯丙基； 该方法包括： (a)通过选择性还原相应化合物中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)表示2个连位碳原子间的第2个键的相应基团，制备式Ⅰ中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)中1对或多对为2个连位氢原子的化合物， (b)通过选择性还原相应化合物中1个或多个C=0基团，制备含有1个或多个羟基的式Ⅰ化合物， (c)通过选择性氧化相应化合物中的 基团，制备含有 基团的式Ⅰ化合物， (d)通过与适宜的烷基化剂反应使相应化合物中1个或多个羟基烷基化，制备含有1个或多个烷氧基的式Ⅰ化合物， (e)在最好能经氢解除去保护基团的相应化合物中通过1个或多个保护的羟基团的去保护作用，制备含1个或多个羟基的式Ⅰ化合物， (f)通过消去L为离去基团的相应化合物中的HL，制备含C-C双键的式Ⅰ化合物， (g)通过氢硒基苯与Y为O、R10为烯丙基的相应化合物的反应，制备式中Y、R23、R10和与之连接的碳原子一起，形成由CH2Se(C6H5)基团取代的四氢呋喃环的式Ⅰ化合物， (h)通过选择性氧化相应化合物中的烯丙基，制备含烯丙基醇的式Ⅰ化合物， (i)通过氧化相应化合物中的羟基，制备含酮基的式Ⅰ化合物， (j)通过氧化相应化合物中的C-C双键，制备含连位二醇的式Ⅰ化合物， (k)通过氧化分解相应化合物中的连位二醇，制备含醛基的式Ⅰ化合物， (l)通过氨或胺与Y为O、R10为-CH2CHO的相应化合物的反应，制备式中Y、R10、R23和与之连接的碳原子一起，形成吡咯环的式Ⅰ化合物， (m)通过环化相应化合物中的 基团，制备含环氧化物基团的式Ⅰ化合物， (n)通过Y为0的相应化合物与氧取代的胺反应，制备Y为肟基的式Ⅰ化合物， (o)通过氧化相应化合物中的末端链烯基，制备含COCH3基团的式Ⅰ化合物， (p)通过X为0的相应化合物与重氮甲烷反应，制备X为-CH2O-的式Ⅰ化合物，或 (q)通过Y为0的相应化合物与肼或取代的肼反应，制备Y为腙衍生物的式Ⅰ化合物。