抑制蛋白质激酶活性的咪唑并吡啶衍生物、其制备方法和包含它的药物组合物

摘要

可在预防或治疗诸如糖尿病、肥胖、痴呆、癌症和炎症之类的疾病用药物组合物中使用本发明的咪唑并吡啶衍生物，这是因为它有效地抑制数种蛋白质激酶，其中包括糖原合酶激酶－3(GSK－3)、aurora激酶、胞外信号调节的激酶(ERK)、蛋白质激酶B(AKT)和类似物的活性，控制其信号传导。

主权项

1.式1的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体:其中，R₁是羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C_1-6烷基磺酰基、酰胺，任选地被卤素、-CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6烷基哌嗪基、C_1-6烷基亚磺酰基C_1-6烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吗啉基C_1-6烷基氨基、吡咯烷基C_1-6烷基氨基、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO₂R′、-NHSO₂R′、-SO₂NR′R＂、-OSO₂R′、-SO₂OR′、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R′或R＂各自独立地为氢；或C_1-4烷基、C_3-7环烷基、任选地被C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN、NO₂、NH₂、(C_1-4烷基)氨基、OH、COOH、COO(C_1-4烷基)、-CONH₂、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基；芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-10元环的芳基，或者在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的单-或双环杂环；R₂是氢；未取代或取代的C_1-8烷基；或在其链结构中含氮、硫或氧的未取代或取代的C_1-7烷基，其中烷基的取代基是羟基、卤素、C_1-6烷氧基、烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基或酰胺；任选地被C_1-4烷基、羟基、卤素、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、氨基C_1-6烷基、乙酰基氨基、羧基、酰胺、二氧吲哚、-CN、NO₂、-OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′R＂、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、-C(O)NR′R＂、-NHC(S)R′、-C(S)NR′R＂、-SR′、-S(O)R′、-SO₂R′、-NHSO₂R′、-SO₂NR′R＂、-OSO₂R′、-SO₂OR′、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基、甲酰基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，R′或R＂各自独立地为氢；或C_1-4烷基、C_3-7环烷基，任选地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN、NO₂、NH₂、C_1-4烷基氨基、氨基C_1-4烷基、OH、COOH、-COOC_1-4烷基、-CONH₂、甲酰基、C_1-6烷基哌嗪基、吗啉基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基；其中芳基是苯基、二氢化茚基或萘基；和杂芳基是5-10元环的芳基、吡啶酮或者在其环结构内含1-4个氮、硫或氧原子的单环或双环杂环；或者未取代或取代的芳基；或者在其环结构内含氮、硫或氧中的一个或更多个的未取代或取代的芳基；其中芳基的取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基；C_1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C_1-6烷基磺酰基；酰胺；未取代或取代的C_1-6烷基；或在其环结构内含氮、硫或氧原子中的一个或更多个的环C_1-6烷基，其中烷基的取代基是羟基；卤素；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基；氨基；C_1-6烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；C_1-6烷基磺酰基；酰胺；任选地被羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基、酰胺或二氧异吲哚取代的芳基；芳基被羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代的磺酰基氨基芳基；在其环结构内包括氮、硫或氧原子中的一个或更多个的芳基，其代表为吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑，异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑烷、噻唑、1，2，5-恶二唑、1，2，3-恶二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-恶二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、oxypyridien、嘧啶或三嗪，它们任选地被羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、C_1-6烷基磺酰基或酰胺取代；或任选地被羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、羧基、硝基或酰胺取代的C_3-8环烷基；R₃是氢；或任选地被选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN、NO₂、NH₂、(C_1-4烷基)-氨基、氨基-(C_1-4烷基)、OH、COOH、-COO(C_1-4烷基)和-CONH₂中的一个或更多个取代基取代的C_1-4烷基或C_3-7环烷基，其中它们各自具有选自羟基；卤素；烷氧基；烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；磺酰基酰胺；烷基磺酰基；或酰胺中的任选取代基；或R₂和R₃与它们连接到其上的氮一起稠合形成环；和R₄和R₅各自独立地为氢；或者被选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN、NO₂、NH₂、C_1-4烷基氨基、氨基C_1-4烷基、OH、COOH、COOC_1-4烷基和-CONH₂中的任选取代基取代的C_1-4烷基或C_3-7环烷基，其中它们各自具有选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、磺酰基酰胺、烷基磺酰基和酰胺中的任选的取代基。