| 主权项 |
1.一种下面一般式之化合物 其中 A代表经稠合之单一未取代5,6或7员 环,而在n=O及R2=氢之情形下,一 碳原子可被C=O取代,或A代表下式经 稠合之环: 其中R0代表乙醯胺基乙醯基、乙醯基、 硫乙醯基、乙氧基羰甲基、甲氧基羰甲基 、吗福 基羰甲基或二乙胺基羰甲基; Z代表具有n个碳原子之分枝或未分枝之 烷基或烯基; n代表0,1,2,3,4,5或6: X/Y分别代表C-R,或N但不能均代 表C一R,,或Y代表基团C一COOR '其中R'代表C1一C4烷基或氢及X代 表氮。 R1代表氢、羟甲基、氯甲基、环丙基、 乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴: R2代表羟基,胺基,甲醯,羧基,氰基 ,具有1至18个碳原子之分枝或未分枝之 烷基羰基,而烷基链可任意被羟基,胺基 ,硝基或卤素所取代,任意经取代之芳基 氧羰基; 下面一般式之基团: 其中R5及R6可相同或不同地代表氢,分 枝或末分枝之具有1至18个碳原子之烷基 或烯基(其可任意被卤素、羟基、硝基、 胺基,经取代之胺基、甲氧基,或者,如 果R6=氢或烷基时,被一酯官能基或一 般式 之酸醣胺(其中R'5及R'6具有如R5及 R6相同之意义但是除了酸醯胺)所取代) ,苯基,经取代之苯基,R5或R6代表经 一碳原子连结之饱和或未饱和的5或6员 杂环,其任意被具有1至4个碳原子之分 枝或未分枝之烷基所单取代或多取代; 或 R5和R6一齐和氮原子代表被具有1至4 个碳原子之分枝或未分枝烷基任意单或多 取代之饱和或不饱和5或6员,其可包含 或氧另外杂原子,而各另外之氮原子被具 有1至4个碳原子之饱和或不饱和烷基所 取代; R,代表下面一般式之基团: 其中 B代表氧,硫,NH或N一C1-6烷基, D代表基团(CReRf)n,其中n可为0至 3, Ra代表氢,具有1至6个碳原子而任意 被羟基或胺基取代之烷基,C1-4烷氧 羰基,二烷胺羰基, Rb,Rc,Rd,Re及Rf代表氢, 具有1至6个碳原子而任意被羟基或胺基 取代之烷基;或苯基; R2代表氢如果A包含一羰基官能基或氮 作为环之原子; R7=氢,R5=氢,具有1至6个碳原子 之烷羰基或烷氧羰基、胺羰基,在烷基链 具有1至6个碳原子之烷胺羰基或二烷胺 羰基; R2代表氢(n>O); R2代表卤素, 其中R7及R8,其可相同或不同,代表氢 ,具有1至6个碳原子其可任意被卤素、 羟基或C连接之杂环基所取代之饱和或不 饱和烷基,而碳链可被氮、氧或硫所切断 。 一具有1至6个碳原子之分枝或未分枝烷 羰基其可任意被经基或卤素所取代或被胺 基(任意被具有1至6个碳原子之分枝或 未分枝之烷基单取代或多取代)所取代, 而烷基可被卤素或羟基所取代,一任意经 取代之苯羰基,一任意经取代之苯磺醯, 具有1至4个碳原子之烷磺醯,或者 R7和R6一齐和氮原子形成任意被具有1 至4个碳原子之分枝或末分枝烷基单或多 取代之饱和或不饱和5或6员环,而且任 意包含氮或氧之另外杂原子,而各另外之 氮原子可任意被具有1至4个碳原子之分 枝或末分枝的烷基,所取代; R2代表甲苯磺醯氧基或苯磺醯氧基,任 意被具有1至4个碳原子之分枝或未分枝 之烷基及/或烷氧基单或多取代; R2代表具有1至4个碳原子之分枝或未 分枝烷磺醯氧基; R2代表甲苯羰氧基或苯羰氧基,任意被 具有1至4个碳原子之分枝或未分枝之烷 基及/或烷氧基单或多取代; R2代表具有1至18个碳原子之分枝或未 分枝之烷羰氧基,而烷基链可被氮、氧或 硫切断; 其中R9代表氢而R10代表具有1至4个 碳原子之烷基,烯基或炔基,任意被卤素 所取代;一任意被具有1至4个碳原子之 分枝或未分枝烷基及/或烷氧基单取代或 多取代之芳基, R11代表氢或具有1至4个碳原子之分枝 或未分枝烷基; R2代表亚胺基;苯咪唑基; R2代表具有1至18个碳原子之分枝或未 分枝烷氧或烷硫基,任意经取代之苯氧或 苯硫基,经氧或硫连结之饱和或不饱和5 或6员杂环, R3代表苯基,其中苯环可被甲基, 溴,氯,硝基及/或三氟甲基2一位置上 取代;或是 啶基, 以及 R4代表氢,具有1至4个碳原子之分枝 或未分枝烷基,或具有1至4个碳原子之 烷羰基,任意以外消旋物,对映体,非对 映体及其混合物之形成及其任意之生理上 无害酸加成盐。 3.3一(吗 一4一基一羰基)一5一(2一 氯苯基)一10一甲基一3,4一二氢一2 H,7H一环戊[4,5] 嗯并(3, 2一f]一[1,2,4)三唑并[4, 3一a][1,4]二氮杂 。 4.一种制备根据上述申请专利范围第1项中 所申请之一般式Ia之化合物的方法: 其中R1,R3,A,Z及n定义如前,R2 代表氢或一COOR',其中R'=C1 一C4基或氢,或R2代表烷羰氧基,一 醚或硫醚基一酸醯胺或胺,其特征在于下 面一般式之对应化合物: (其中R2,R3,A,Z及n定义如前), (A)当X和Y代表氮时, (a)和下面一般式Ⅲ之酸醯 反应 R1一CONHNH2 Ⅲ 或者 (b)用 转换成下面一般式Ⅳ之化合物 按着和一反应性酸衍生物,特别是和酸卤 化物最好是酸氯化物,如下式之化合物反 应, R1一COHal V 或者和下式之原酸酯反应, R1一C(OR')3 (其中R'代表一C1一C4烷基),或 (B)如果X代表C一H而Y代表氮 (a)其和下列一般式之胺基炔反应: R11一C; C一CH,一NH2 其中R11代表氢或C1一C4烷基, 或 (b)与下面一般式之胺基醛一烷基缩 醛或-胺基酮一烷基缩酮反应, H2NCH2一CR1(OR')2 其中R1代表氢或具有1至4个碳原子之 烷基,而R'代表C1一C4烷基, (C)如果X代表氮而Y代表C一H则将下面 一般式之化合物脱羧基, R'= C1-C4烷基 4.一种制备下面之一般式之化合物的方法: 其中 A代表经稠合之单一未取代5,6或7员 环而在n=O及R2=氢之情形下一碳原 子可被C=O取代,或A代表下式经稠合 之环: 其中R0代表乙醯胺基乙醯基、乙醯基、 硫乙醯基、乙氧基羰甲基、甲氧基羰甲基 、吗福基羰甲基或二乙胺基羰甲基; Z代表具有n个碳原子之分枝或末分枝之 烷基或烯基; n代表0,1,2,3,4,5或6; X/Y分别代表C一R1或N但不能均代 表C一R1,或Y代表基团C一COOR '其中R'代表C1一C4烷基或氢及X代 表氮。 R1代表氢、羟甲基、氯甲基、环丙基、 乙基、甲氧基、乙氧基、氯或溴; R2代表羟基,胺基,甲醯,羧基,氰基 ,具有1至18个碳原子之分枝或未分枝之 烷基羰基,而烷基链可任意被羟基,胺基 ,硝基或卤素所取代,任意经取代之芳基 氧羰基; 下面一般式之基团: 其中R5及R6可相同或不同地代表氢,分 枝或未分枝之具有1至18个碳原子之烷基 或烯基(其可任意被卤素、羟基、硝基、 胺基,经取代之胺基、甲氧基,或者,如 果R6=氢或烷基时,被一酯官能基或一 般式 之酸醣胺(其中R',及R'6俱有如R5及 R6相同之意义但是除了酸醯胺)所取代) ,苯基,经取代之苯基,R5或R6代表经 一碳原子连结之饱和或末饱和的5或6员 杂环,其任意被具有1至4个碳原子之分 枝或未分枝之烷基所单取代或多取代; 或 R5和R6一齐和氮原子代表被具有1至4 个碳原子之分枝或未分枝烷基任意单或多 取代之饱和或不饱和5或6员环,其可包 含氮或氧另外杂原子,而各另外之氮原子 可被具有1至4个碳原子之饱和或不饱和 烷基所取代; R2代表下面一般式之基团: 其中 B代表氧,硫,NH或N一C1-6烷基, D代表基团(CReRf)n,其中n可为0至 3, Ra代表氢,具有1至6个碳原子而任意 被羟基或胺基取代之烷基,C1-4烷氧 羰基,二烷胺羰基, Rb,Rc,Rd,Re及Rf代表氢, 具有1至6个碳原子而任意被羟基或胺基 取代之烷基;或苯基; R,代表氢如果A包含一羰基官能基或氮 作为环之原子; R7=氢,R8=氢,具有1至6个碳原子 之烷羰基或烷氧羰基、胺羰基,在烷基链 具有1至6个碳原子之烷胺羰基或二烷羰 基; R2代表氢(n>O); R2代表卤素, 其中R7和R8,其可相同或不同,代表氢 ,具有1至6个碳原子其可任意被卤素、 羟基或C连接之杂环基所取代之饱和或不 饱和烷基,而碳链可被氮、氧或硫所切断 。 一具有1至6个碳原子之分枝或未分枝烷 羰基其可任意被经基或卤素所取代或被胺 基(任意被具有1至6个碳原子之分枝或 未分枝之烷基单取代或多取代)所取代, 而烷基可被卤素或羟基所取代,一任意经 取代之苯羰基,一任意经取代之苯磺醯, 具有1至4个碳原子之烷磺醯,或者 R7和R8一齐和氮原子形成任意被具有1 至4个碳原子之分枝或未分枝烷基单或多 取代之饱和或不饱和5或6员环,而且任 意包含氮或氧之另外杂原子之分枝或未分 枝的烷基,所取代; R2代表甲苯磺醯氧基或苯磺醯氧基,任 意被具有1至4个碳原子之分枝或未分枝 之烷基及/或烷氧基单或多取代; R2代表具有1至4个碳原子之分枝或未 分枝烷磺醯氧基; R2代表甲苯羰氧基或苯羰氧基,任意被 具有1至4个碳原子之分枝或未分枝之烷 基及/或烷氧基单或多取代; R2代表具有1至18个碳原子之分枝或未 分枝之烷羰氧基,而烷基链可被氮、氧或 硫切断; 其中R9代表氢而R10代表具有1至4个 碳原子之烷基,烯基或炔基,任意被卤素 所取代;一任意被具有1至4个碳原子之 分枝或未分枝烷基及/或烷氧基单取代或 多取代之芳基, R11代表氢或具有1至4个碳原子之分枝 或未分枝烷基; R2代表亚胺基;苯咪唑基; R2代表具有1至18个碳原子之分枝或未 分枝烷氧或烷硫基,任意经取代之苯氧或 苯硫基,经氧或硫连结之饱和或不饱和5 或6员杂环, R3代表苯基,其中苯环可被甲基, 溴,氯,磅基及/或三氟甲基2一位置上 取代;或是啶基, 以及 R4代表氢,具有1至4个碳原子之分枝 或未分枝烷基,或具有1至4个碳原子之 烷羰基,其特征在于一般式I之化合物: (其中R1是氢,烷基,环烷基,A,Z, n,X,Y及R,定义如前而R代表C1一 C4烷基)反应如下: (l)一般式Ia之化合物(其中R2=COO H者)乃藉皂化式I之化合物而得; (2)一般式Ia之化合物(其中R2=R5R6 NCO一者)乃藉任意在磺醯基二咪唑 ,羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺存 在下令Ia之化合物(其中R2=COO H者)与HNR5R6之胺反应而得; (3)一般式Ia之化合物(其中R2=CH者 )乃藉选择地还原式I之化合物而得, 例如用丙氨酸锂或溴代氢化钠,或者在 n=O之情形,藉还原对应之羰基化合 物; (4)一般式Ia之化合物(其中R2=R10N H一COO一,R10一CO一NR11一 者)乃令此醇或胺,例如如3)制备者, 与一般式R10一N=C=O之化合物反 应而得; (5)一般式Ia之化合物(其中R2=烷基或 烷羰氧基者)乃藉令此醇(如在(3)所制 备者)与式R一COOH之羧酸之酸相 当物如酸卤化物反应而得(其中R是有 1至8个碳原子之分枝或未分枝之烷基 或芳基而碳链可被氮,氧或硫所切断) ; (6)一般式Ia之化合物(其中R1=烷基磺 醯氧或芳基磺醯氧者)A藉由令此醇( 如在(3)所制备者)与烷基一或芳磺醯卤 化物反应并加入酸结合剂而得到; (7)式Ia之化合物(其中R2=NR7R8或 亚氨者)乃藉由令甲磺醯酯(如在(6)所 制备者)与HNR7R8之胺或亚胺,任 意以其硷金属盐之形式,反应而得; (8)一般式Ia之化合物(其中R2=NH2 者)可藉例如分制 醯亚胺或藉库尔修 斯(curtius)降解对应之酸叠氮化物或 水解对应之异氰酸酯或还原对应之叠氮 化物而得到; (9)一般式Ia之化合物(其中R2=NR7 R8者其中R7或R8是烷基或芳羰基者) 可藉令胺(如在(8)制备者)与衍生自下 式: 之羧酸的羧酸相当物反应而得到; (10)一般式Ia之化合物(其中R2=甲醯 者)乃藉氧化醇(如在(3)中所制备者) ,将链长由n缩短至n一l而得; (11)一般式Ia之化合物(其中R2代表一 般式 之基者)乃藉由令一般式Ia之化合物(其 中R2=COOH者)与一般式: 双官能基化之胺(其中Rn,Rb,Rc ,RdD及B定义如前)在三苯基磷,C Cl4及硷体存在下反应而得; (IIa)一般式Ia之化合物(其中R2 是一任意经取代之 唑 基者)乃藉由 从对应之恶唑 (如在(11)中制备者) 藉由硫化作用如用五硫化磷或劳森(La- wesson Reagent)药剂,而得; (12)一般式IA之化合物(其中R2代表- 般式: 之 者)乃类似于(l1)藉由和式H2NRa 之初级胺反应而得到; (13)一般式Ia之化合物(其中R2=CN 者)乃藉由令一般式Ia之化合物(其中 R2=CONH,若)与氧氯化磷反应而 得; (14)一般式Ia之化合物(其中R2是任意 可被分枝或未分枝之烷基所取代之2一 咪唑 基)乃藉由令一般式Ia之化合 物(其中R2=CN者)与 (a)乙醇之HCl反应, (b)令所得之亚氨乙酯和任意可被分枝 或未分枝之烷基所取代之乙二胺反应, (c)任意地,游离之N一H官能基用习 知之烷化剂烷化而得; (15)一般式Ia之化合物(其中R2=烷基 一或芳氧羰基者)乃藉由令I之酸相当 物(R2=COOH)与对应之醇反应而 得; (16)一般式Ia之化合物(其中R2=卤素 基)乃藉由令甲苯磺酸酯(如在(6)制备 者)与卤化剂反应而制备; (17)一般式I之化合物(其中R2代表醚或 硫醚者)乃从对应之甲磺醯酯(如在(6) 中所制备者(R2=CH3 一SO3)藉由 和作为溶剂之对应的醇或硫醇或其硷金 属盐在惰性有机溶剂存在上反应而得到 ; (18)一般式Ia之化合物(其中A代表: ,而B0代表烷基,经取代之烷基,烷 羰基,经取代之烷羰基或芳羰基者)乃藉 由烷化或醯化一般式Ia之化合物(其中 R。=氢者)而得; 对应之硫(代)羰基化合物乃藉由令羰基化 合物和硫药剂如五硫化磷反应而得到; 而且,接署,如果希望,所得之Ia之化 合物(其中R1=氢者)在硷存在下和氯或 溴反应以产出一般式Ia之化合物(其中 R1=氯或糗者); 而且,按着,如果希望,藉由与对应之醇 盐反应以将卤素化合物转换成一般式Ia 之化合物(其中R1=具有1至4个碳原子 之烷氧基): 按着,如果希望,一般式Ia之化合物被 选择地还原而且如果希望所得之化合物I b(其中R4代表氢)被烷化或醯化而且可 被任意转换成药理上可接受酸加成盐而且 按着,如果希望解析成其光学活性化合物 5.一种下面一般式之化合物: 其中 A代表一稠合之单一不饱和5一,6一或 7一员环,而一个碳原子可任意被氮或羰 基官能基所取代; Z代表具有n个碳原子之分枝或未分枝之 烷基或烯基基团; n代表0,1,2,3,4,5或6; R,代表酸醯胺或COOR',其中R' 代表氢或C1一C4烷基, R2代表氢,羟基,烷羰氧基,醚或硫醚 基,胺,烷基一或芳基磺醯氧; 以及 R3可代表苯基,任意被卤素,甲基,硝 基及/或三氟甲基单或多取代。 6.一种下面一般式之化合物: 其中A,Z,n及R3乃定义如申请专利 范围第1项,而且R2代表COOR*其中 R*=氢或C1一C4烷基,或 R2代表-C-nr5r6,或 R2代表氢,羟基,烷羰氧基,醚或硫醚 ,胺,烷基一或芳基磺醯氧,如申请专利 范围第1项所定义者。 7.一种包含一般式Ia或lb之化合物作为 活性物质及传统之赋形剂及/或载体之药 学制剂。 8.一种制备如申请专利范围第6项所申请之 药学制剂之方法,其特征在于一般式Ia 或Ib之化合物和传统之植物赋形剂及/ 或载体加工以制出一般之药学制剂。 9.根据申请专利范围第1项所申请之一般式 Ia或Ib之化合物用在制备具有PAF 一颉抗活性之药学组合物。 |
