吡咯烷二酮衍生物

摘要

一组可制备的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶环系衍生的新的螺-杂吡咯酮类及其药物上可接受的盐。这些化合物作为醛糖还原酶抑制剂可有效地用于治疗控制某些慢性糖尿病并发症。从上述环系衍生的化合物的典型成员包括螺-酰亚胺，螺-唑烷二酮，螺-噻唑烷二酮和螺-咪唑烷二酮。(4′S)(2′R)-6′-氯-2′，3′-二氢-2′-甲基-螺-[咪唑烷-4，4′-4′氢-吡喃并[2，3-b]吡啶]-2，5-二酮是典型的和优选的化合物成员。本文提供了从已知的起始物料制备所有这些化合物的方法。

主权项

1、一种制备式I螺-吡咯酮化合物或其与药物上可接受的阳离子形成的碱式盐的方法： 其中X为氢，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷硫基；Z为亚甲基，氧，硫或亚氨基；Y为氧或硫； R为氢或C₁-C₄烷基；-A-B-D-E-表示-N-CH-CH-CH-，-CH-N-CH-CH-， -CH-CH-N-CH-或-CH-CH-CH-N-，或它们的N-氧化物衍生物，该方法的特征在于： (a)将有合适取代的式Ⅱ羰基环化合物与碱金属氰化物和碳酸铵一起缩合形成所需的具前面所示结构式I、其中Z为亚氨基的最终产物，螺-咪唑烷二酮，式Ⅱ为： 其中X，Y，和R及-A-B-D-E-分别按上述定义；或 (b)将如上述定义的式Ⅱ有合适取代的羰基环化合物与-氰基乙酸低级烷基酯缩合，得到相应的氰基烯基乙酸酯，再将该酯用氰化钾处理，形成相应的二氰化合物，然后经过下列步骤，即使该二氰化合物进行酸水解，产生相应的二羧酸，最后将该酸与氨在约200-300℃加热，产生其中Z为亚甲基的结构式I的最终产物，所需的螺-酰亚胺；或 (c)将如上述定义的有合适取代的结构式Ⅱ的羰基环化合物与三烷甲硅基氰化物(其中每个烷基具有1-4个碳原子)在路易氏酸存在下进行反应，形成相应的氰三烷基甲硅烷氧基衍生物，然后将氰三烷基甲硅烷氧基衍生物与酸反应，以便将所述的氰三烷基甲硅烷氧基衍生物与酸反应，以便将所述的氰三烷基甲硅烷氧基衍生物转化成羟甲酰亚胺烷基酯衍生物，并最后将所述的羟甲酰亚胺酯衍生物转化为其中Z为硫的结构式I的螺-噻唑烷二酮化合物；和 (d)需要时，可以将如最初定义的结构式I和囟代化合物转化为相应的其中X为氢的未取代的环一去囟的化合物；和 (e)需要时，可以将如最初定义的结构式I的化合物氧化，以便形成其相应的N-氧化物衍生物； 然后，如果需要，可将如最初定义的结构式I的螺-吡咯酮化合物用药物上可接受的阳离子转化成它的碱盐。