抗炎药剂

摘要

本发明提出作为白三烯对抗药的苯衍生物，这些衍生物的制剂，制备这些衍生物的中间产物和使用这些衍生物医治因白三烯过量释放而引起的疾病的方法。

主权项

1、具有Ⅰ式的化合物及其药用盐的制备方法 式中A和D各是氰基，-COOR₁式的基团或5-四唑基； n是0或1； Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C(=NOH)-，-CHOH-，-CH₂-或-C(=CH₂)-； m是0-3； E是-O-或-CH₂-； P是0-16； Z是-H或-G-Q， 其中G是一个键，-O-，-S(O)t-，-NH-或-CH=CH-， Q是苯基或由一个或两个以下基团取代的苯基，这些取代基有卤素，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羟基和-S(O)p-(C₁-C₃烷基)； p和t各是0-2； R₁是氢原子或C₁-C₃烷基； 此方法包括 a)Ⅱ式化合物与Ⅲ式化合物反应， 式中A¹是-COO(C₁-C₃烷基)或氰基，n是Ⅰ式中确定的相同的数字，W是0或1， 式中D¹是-COO-(C₁-C₃烷基)的基团或氰基，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同，该反应在Lewis酸催化剂存在下进行得出的Ⅰ式化合物中Y是-CO-和-CH₂CO-的基团，A和D各是-COO-(C₁-C₃烷基)式基团或氰基； b)Ⅵ式化合物与Ⅶ式化合物反应 式中A′是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式的基团，n与式Ⅰ下指出的相同， 式中W是0或1，D是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式所示的基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同，该反应在Lewis酸催化剂存在下进行，得出的Ⅰ式化合物中A和D各是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)式所示的基团，Y是-CO-或-COCH₂-式所示的基团； c)Ⅸ式化合物与前面的Ⅲ式化合物反应， 式中n与Ⅰ式中的定义相同，该反应在氯代烃溶剂中，在Lewis酸催化剂存在下进行，生成Ⅰ式化合物，更准确地说，为具有式Ⅺ和Ⅻ的化合物： 式中D¹是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同； d)ⅩⅢ式化合物与ⅩⅣ式化合物反应 式中A′是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基团，n与Ⅰ式中的相同，ⅩⅣ式化合物是 式中D′是氰基或式-COO(C₁-C₃烷基)基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同；在ⅩⅢ式和ⅩⅣ中，G和T中一个是碘基或溴基，G和T的另一个是羟基；反应混合物先用碱金属的碱处理，在G和T处生成酚的碱金属盐，然后再加入芳基卤化物(其中G和T是碘基或溴基)，并随意地加入铜盐，生成的I式化合物中Y是-O-，A和D各是氰基或-COO(C₁-C₃烷基)基团，n，m，p，E和Z与I式中的相同； e)化合物 与乙酸中的氢溴酸或与熔化的吡啶盐酸盐作用去甲基化生成式 的化合物，将该化合物再酯化得出下式化合物： 式中R^′₁是C₁-C₃烷基或羧基保护基；再用烯丙基氯或烯丙基溴烷基化，得到下式化合物 式中R^′₁与上述的意义相同，此结构的化合物在惰性溶剂中加热，重排成下式化合物 式中R^′₁与上述的意义相同，将这一化合物用式 (式中X是碘基、溴基、氯基或甲磺酰基，Z和p与I式中的相同)的烷基化试剂再进行烷基化(可有强碱存在)，得出下式化合物 式中R^′₁如上所述，Z和p与I式中的相同，该化合物再先氧化成醇式 式中R^′₁如前所述，p和Z与I式中所述相同，然后再氧化成XVII式的I化合物 式中p和Z与I式中的相同，R^′₁如上所定义； f)将化合物 (式中R₁是C₁-C₃烷基，Y和m与I式的相同)用在乙酸中的氢溴酸或用熔化的吡啶盐酸盐去甲基化；然后将去甲基化的化合物与酯化试剂反应，保护羧基，生成下式化合物 式中m和n如I式中的定义，R^′₁是羧基保护基，该化合物再与烷基化试剂 (式中X是好的离去基团，如氯基、溴基、碘基或甲碘酸基；Z和p与I式中的定义相同)反应，生成下式化合物 式中p，m和n与I式中的定义相同，R^′₁是羧基保护基； g)Y是-CO-或-CH₂CO-基的I式化合物与氢硼化物氢化试剂反应生成Y是-CH₂CHOH-或-CHOH-的式I的化合物； h)Y是-CH₂-基的I式化合物在转化金属催化剂(可有载体)存在下与氢气反应，或 i)Y是-CO-基的I式化合物与羟胺反应生成Y是式-C(=NOH)-基的式I的化合物； j)在标准的Wittig反应条件下，Y是-CO-基的I式化合物反应生成Y是-C(=CH₂)-基的式I的化合物； k)将G是-S(O)_t-1-基团的I式化合物用氧化剂氧化生成G是-S(O)t-基团的I式化合物，其中t是1或2； l)将Z是-G-Q基团(Q是带有1个或2个-S(O)p_-1-(C₁-C₃烷基)取代基的苯基)的I式化合物用氧化剂氧化，得出相应的I式化合物，其中Q是带有1个或2个-S(O)p-(C₁-C₃烷基)取代基的苯基(p是1或2)； m)将A和D中至少有一个是式的I式化合物用C₁-C₃烷基的酯化试剂酯化，生成A和D至少有一个是-COO(C₁-C₃烷基)的I式化合物； n)将A和D中至少有一个是-COO(C₁-C₃烷基)的I式化合物用水解法去酯化，生成A和D中至少有一个是-COOH的I式化合物或其药用盐； o)将IB化合物或其药用盐与叠氮化试剂(如叠氮化钠)反应，生成A和D中至少有一个是5-四唑基的I式化合物， 式中A和D至少有一个是氰基，另一个是-COOR₁或-5-四唑基； n是0或1； Y是-O-，-CO-，-CH₂CO-，-C(=NOH)-，-CHOH，-CH₂-，或-C(=CH₂)-； m是0至3； E是-O-或-CH₂-； p是0-16； Z是-H或-G-Q，其中 G是一个键，-O-，-S-(O)t-，-NH-或-CH=CH-， R₁是氢原子或C₁-C₃烷基； Q是苯基或由一个或两个以下基团取代的苯基：卤代基，C₁-C₃烷基，C₁-C₃烷氧基，硝基、氨基，三氟甲基，羟基和-S(O)p-(C₁-C₃烷基)， p和t各是0-2。