发明名称 供使用药物与基因之电穿透调控的输送用之方法与装置
摘要 一种用于活体内电穿透治疗之方法与装置。使用如本发明中所述之电穿透治疗(EPT),以一种使用本发明之装置的电穿透与一种化学治疗剂之组合予以治疗之肿瘤会造成活体内肿瘤之消退。在一个实施例中,本发明提供一种使用低电压及长脉波长度之EPT方法以用于诱导细胞死亡。本发明之一个实施例包括一个临床电穿透之系统,该系统包括一个具一“关键”元件之针组列电极,该关键元件决定治疗电压脉波之设定点及/或可选择组列切换形式行。多个电极施加器设计允许对于不同组织位置之接近以及治疗。另一个实施例提供一种最好与一内视镜组合之腹腔镜针施加器以行最低之侵袭性EPT。
申请公布号 TW396043 申请公布日期 2000.07.01
申请号 TW087115609 申请日期 1998.09.18
申请人 吉内特罗尼斯公司 发明人 甘特A 霍夫曼;萨克罕都B.戴夫;史提芬C.迪麦;杰佛利I.黎瓦特;古文德S.南达
分类号 A61M31/00;A61N1/30 主分类号 A61M31/00
代理机构 代理人 恽轶群 台北巿南京东路三段二四八号七楼;陈文郎 台北巿南京东路三段二四八号七楼
主权项 1.一种用于活体外(in vitro)或出活体内(ex vivo)施加 电穿透至一个体之一组织以将分子引入至该组织 中之细胞内的方法,其包含: a.提供一电极组列,该等电极之至少一者具一用于 穿透组织之针构形; b.将该针电极插入至选定之组织中以将分子引入 至该组织中; c.将该等电极组列之一个第二电极放置于与该选 定之组织呈传导关系之处; d.施加与该等电极间之距离成正比的高振幅电讯 号之脉冲至该等电极,以供该组织之电穿透。2.如 申请专利范围第1项之方法,其中该个体系为一哺 乳类。3.如申请专利范围第1项之方法,其中该个体 系为人类。4.如申请专利范围第1项之方法,其更包 括提供一个选择性连接交替反向的电极对至一脉 冲产生器之切换模组之步骤。5.如申请专利范围 第1项之方法,其中该分子系择自于由化学治疗剂 、多核酸及多胜所组成之组群中。6.如申请 专利范围第1项之方法,其中该分子系藉由一择自 于肿瘤内地、全身性地及局部性地所组成之组群 中的方法而被引入者。7.如申请专利范围第5项之 方法,其中该该化学治疗剂系择自于由博莱霉素、 新抑癌蛋白、碳铂、苏拉明、阿霉素、丝裂霉素C 与氯氨铂所组成之组群中。8.如申请专利范围第1 项之方法,其中该组织系择自于由胰脏、喉、鼻咽 、咽下部、口咽、唇、咽喉、肺脏、心脏、肾脏 、肌肉、乳房、大肠、前列腺、胸线、睾丸、皮 肤及卵巢所组成之组群中。9.如申请专利范围第8 项之方法,其中该组织为胰脏。10.如申请专利范围 第8项之方法,其中该组织为头部及颈部癌症之组 织。11.如申请专利范围第10项之方法,其中该组织 为咽、鼻咽、下咽部、唇或咽喉组织。12.如申请 专利范围第1项之方法,其中一个由被施加至该等 电极的高振幅电讯号之脉冲所产生之标称电场系 为自约10 V/cm至1300 V/cm。13.如申请专利范围第12项 之方法,其中该标称电场系为自约25 V/cm至75 V/cm。 14.如申请专利范围第12项之方法,其中该标称电场 系为自约1000 V/cm至1300 V/cm。15.如申请专利范围第1 项之方法,其中该等脉冲之长度为自约5sec至99 msec。16.一种用于电穿孔治疗之腹腔镜针施加器, 其包括: (a)一个支持杆; (b)一个包围该支持杆之外鞘,其被构形成在一涵盖 该支持杆之远端的伸展位置与一暴露该支持杆之 远端之缩回位置之间相对于该支持杆而移动; (c)至少二个电极针,其等适合行电穿孔治疗且被置 放在该支持杆与该鞘之间; (d)一个可压缩的机构,其被连结到至少一个电极针 以供用于将各个被连结电极针自一在该外鞘系位 于该伸展位置时的包鞘的构形移动至一在该外鞘 系位于该缩回位置时的展开的构形,其中该等电极 针彼此在该展开的构形中具有比在该包鞘的构形 中为大之隔离。17.如申请专利范围第16项之腹腔 镜针施加器,其中该支持杆包含一内视镜。18.一种 用以选择性定位数个电极针构形之方法,各电极针 构形包含至少四根适于行电穿透治疗之电极针,该 方法包含之步骤为: (a)图示该数个电极针构形之一者之各电极针至一 位置组列,俾以界定具有至少四边之治疗区; (b)施加交替极性电压之脉冲至界定各个治疗区之 反向的电极针组。19.如申请专利范围第18项之方 法,其中一个电极针构形包括界定一治疗区之4个 针。20.如申请专利范围第18项之方法,其中一个电 极针构形包含界定4个治疗区之9个针。21.如申请 专利范围第18项之方法,其中一个电极针构形包含 界定9个治疗区之16个针。22.如申请专利范围第18 项之方法,其中一个电极针构形包含界定一个六角 形治疗区之6个针。23.如申请专利范围第18项之方 法,其中一个电极针构形包含界定一个八角形治疗 区之8个针。24.一种用于自动设定一电极针之定位 图表的方法,该图表系供一能接受数个具不同电极 针数之电极施加器之电穿透治疗装置之用,该方法 包括之步骤为: (a)在一具多个电极针之电极施加器中提供一类型 辨识元件,该类型辨识元件表示至少该等电极针之 数目; (b)连结该电极施加器至该电穿透治疗装置; (c)由该类型辨识元件来决定电极针之数目; (d)设定该电穿透治疗装置以定位所决定的电极针 之数目。25.如申请专利范围第24项之方法,其更包 含设定该电穿透治疗装置以定位所决定的电极针 数目在一选定的模式中之步骤。26.一种用于自动 设定供一能够接受数个不同电极施加器之电穿透 治疗装置之用的电治疗参数之方法,其包含之步骤 为: (a)于一电极施加器中提供一类型辨识元件,该类型 辨识元件表示要与该电极施加器被使用的下列电 治疗参数之至少一者:针电压设定点、脉冲长度或 脉冲形状; (b)连结该电极施加器至该电穿透治疗装置; (c)由该类型辨识元件来决定该电治疗参数; (d)设定该电穿透治疗装置至所决定的电治疗参数 。27.一种用于自动设定一供一能接受数个具不同 电极针数之电极施加器之电穿透治疗装置之用的 电极针定位图表之系统,其包括: (a)一具多个电极针与一类型辨识元件之电极施加 器,该类型辨识元件表示至少该等电极针之数目; (b)一位于电穿孔治疗装置内之电路,以供用于当该 电极施加器被连接至该电穿透治疗装置时,由该类 型辨识元件来决定该电极针数目; (c)一个电路,以供用于设定该电穿透治疗装置以定 位所决定的电极针之数目。28.一种用于自动设定 供一能接受数个具不同电极施加器之电穿透治疗 装置之用的电治疗参数之系统,其包括: (a)一个具一类型辨识元件之电极施加器,该类型辨 识元件表示下列要与该电极施加器被使用之电治 疗参数之至少一者:针电压设定点、脉冲长度或脉 冲形状; (b)一个电路,其位于该电穿透治疗装置内以供用于 ,当该电极施加器被连结至该电穿透治疗装置时, 决定来自于该类型辨识元件之电治疗参数; (c)一个电路,其系供设定该电穿透治疗装置至所决 定的电治疗参数。29.一种用于自动设定一能接受 数个具不同电极针数目之电极施加器之电穿透治 疗装置内之一电极针之定位图示之电极施加器,其 包括: (a)多个被构形成供电穿透治疗用之电极针;及 (b)一种类型辨识元件,其被构形成要被电连结至该 电穿透治疗装置,该类型辨识元件表示至少该等电 极针之数目; 其中该类型辨识元件,当该电极施加器与该电穿透 治疗装置连结时,提供该类型辨识元件至该电穿透 治疗装置并许可该电穿透治疗装置来自动地设定 自身以定位所决定的电极针之数目。30.一种用于 自动设定一能接受数个具不同电极针数目之电极 施加器之电穿透治疗装置之电疗法参数的电极施 加器,其包括: (a)多个电穿透治疗电极针;及 (b)一种类型辨识元件,其被构形成要被电连结至该 电穿透治疗装置,该类型辨识元件表示下列要与该 电极施加器被使用的电疗法参数中之至少一者:针 电压设定点、脉冲长度或脉冲形状, 其中该类型辨识元件,当该电极施加器与该电穿透 治疗装置连结时,提供该类型辨识元件至该电穿透 治疗装置并许可该电穿透治疗装置来自动设定自 身至所决定的电治疗参数。31.一种电穿透治疗装 置,其包含: (a)一种用以产生电压脉冲之来源; (b)一种连接器,供用于数个具不同电极针数目之电 极施加器中之一者,各个电极施加器包含一类型辨 识元件,该类型辨识元件表示至少该等电极针之数 目; (c)一个电路,供用于当该一电极施加器与该连接器 相连结时,由该类型辨识元件来决定电极针之数目 ; (d)一个电路,供用于设定该电穿透治疗装置以定位 所决定的电极针数目以及供应所产生之电压脉冲 至所定位之电极针。32.如申请专利范围第31项之 电穿透治疗装置,其更包含一种远端治疗致动装置 以供控制电压脉冲之产生。33.如申请专利范围第 32项之电穿透治疗装置,其中该远端治疗致动装置 包含一个脚踏板开关。34.一种电穿透治疗装置,其 包含: (a)一个来源,供用于产生具有至少下列一者之可程 式处理的电治疗参数之电压脉冲:针电压设定点、 脉冲长度及脉冲形状; (b)一个连接器,供用于数个具电极针之电极施加器 中之一者,各个电极施加器需要选定之电治疗参数 ,各个电极施加器包括一类型辨识元件,该类型辨 识元件表示要与该电极施加器被使用的特定电治 疗参数; (c)一个电路,供用于当一电极施加器与该连接器连 结时,由该类型辨识元件来决定该特定电治疗参数 ; (d)一个电路,供用于程式处理该电穿透治疗装置用 之电治疗参数至所决定之特定电治疗参数。35.如 申请专利范围第34项之电穿透治疗装置,其更包含 一种远端治疗致动装置以供控制电压脉冲之产生 。36.如申请专利范围第35项之电穿透治疗装置,其 中该远端治疗致动装置包含一个脚踏板开关。37. 一种用于自动设定供一能接受多数不同电极施加 器之电穿透治疗装置用之针组列类型参数的电极 施加器,其包括: (a)多个电穿透治疗电极针;及 (b)一种类型辨识元件,其被构形成要被电连结至该 电穿透治疗装置,该类型辨识元件表示下列针组列 类型参数中之至少一者:针数、针留取间隔或针切 换顺序; 其中该类型辨识元件,当该电极施加器与该电穿透 治疗装置相连结之时,提供该类型辨识系统至该电 穿透治疗装置并许可该电穿透治疗装置对所决定 之针组列类型参数行自动化反应。38.一种用于对 一能够接受数个不同之电极施加器的电穿透治疗 装置提供施加器特定参数之电极施加器,其包括: (a)多个电穿透治疗电极针;及 (b)一种类型辨识元件,其被构形成要被电连结至该 电穿透治疗装置,该类型辨识元件提供至少一种施 加器特定参数之一指标; 其中该类型辨识元件,当该电极施加器与该电穿透 治疗装置相连接时,提供该类型辨识元件至该电穿 透治疗装置并允许该电穿透治疗装置对该所定施 加器特定参数反应。39.如申请专利范围第38项之 电极施加器,其中至少一种施加器特定参数系为该 电极施加器内之针数。40.如申请专利范围第38项 之电极施加器,其中至少一种施加器特定参数系为 该电极施加器内之针之留取间隔。41.如申请专利 范围第38项之电极施加器,其中至少一种施加器特 定参数系为该电极施加器之一种针切换顺序。42. 如申请专利范围第38项之电极施加器,其中至少一 种施加器特定参数系为被施加至该电极施加器之 针之一电压设定点。43.如申请专利范围第38项之 电极施加器,其中至少一种施加器特定参数系为被 施加至该电极施加器之针之一脉冲长度。44.如申 请专利范围第38项之电极施加器,其中至少一种施 加器特定参数系为被施加至该电极施加器之针之 一脉冲形状。45.如申请专利范围第38项之电极施 加器,其中至少一种施加器特定参数系为该电极施 加器之一壳寿命。46.如申请专利范围第38项之电 极施加器,其中至少一种施加器特定参数系为该电 极施加器之一使用限制。47.如申请专利范围第38 项之电极施加器,其更包含一种可写性活性电路, 该可写性活性电路可储存专用于该施加器之数据 。48.如申请专利范围第47项之电极施加器,其中至 少一种施加器特定参数系为该电极施加器之一贮 存寿命,且在可写性活性电路内储存有一个当贮存 寿命超过时之储存寿命停工电码。49.如申请专利 范围第48项之电极施加器,其中至少一个施加器特 定参数系为该电极施加器之一种使用限制,且可写 性活性电路内储存有一个当该使用限制超过时之 使用限制之停工电码。50.如申请专利范围第48项 之电极施加器,其中于可写性活性电路中储存有一 个关于该电极施加器之使用历史。51.如申请专利 范围第48项之电极施加器,其中该可写性活性电路 中储存有捕获的错误电码。52.一种用于对一个个 体之一组织施加活体外(in vitro)或出活体内(ex vivo) 电穿透以损害该组织内之细胞的方法,其包括: (a)提供一个电极组列; (b)将该电极组列之一个第二电极放置在与选定的 组织呈传导关系之处; (c)施加与该等电极间之距离成正比的高振幅电信 号之脉冲至该等电极,以供该组织之电穿透。53.如 申请专利范围第52项之方法,其更包含提供一个选 择性连接交替反向的电极对至一脉冲产生器之切 换模组之步骤。54.如申请专利范围第52项之方法, 其中该组织系择自于由胰脏、喉、鼻咽、下咽部 、口咽、唇、咽喉、肺脏、心脏、肾脏、肌肉、 乳房、直肠、前列腺、胸线、睾丸、皮肤及卵巢 所组成之群组中。55.如申请专利范围第54项之方 法,其中该组织为胰脏。56.如申请专利范围第54项 之方法,其中该组织为头部与颈部癌症之组织。57. 如申请专利范围第56项之方法,其中该组织为喉、 鼻咽、下咽部、唇或咽喉组织。58.如申请专利范 围第52项之方法,其中一个由被施加至该等电极的 高振幅电讯号之脉冲所产生之标称电场系为自约 25 V/cm至75 V/cm。59.如申请专利范围第52项之方法, 其中该等脉冲之长度为自约5sec至99 msec。图式 简单说明: 第一图为一个总成之横截面图示,显示本发明之一 个实施例观。 第二图a-第二图g为根据本发明之数种不同电极实 施例之图示图解。 第三图为一个根据本发明之一个治疗仪器之方块 图。 第四图为一个为该第三图之治疗仪器之该电路的 结构方块图。 第五图为一个所示于第四图该电路之选择器开关 元件之结构图。 第六图图示地显示一个根据本发明之一个实施例 为针所形成9个治疗区之较适宜44定位组列。 第七图a显示根据本发明之一个实施例为一种22治 疗区之一个脉冲顺序。 第七图b-第七图d显示根据本发明之一个实施例为 一种6针组列之一个脉冲顺序。 第八图为一个一习知技艺之内视镜检测系统图。 第九图a-第九图b详细显示根据本发明之一个伸展/ 缩回针组列。 第十图显示该于具博莱霉素之Panc-3异种移植裸鼠 EPT达120天之肿瘤体积(D为药;E为电穿透),为该不同 控制组(D+E-,D-E-,D-E+),及该实验组(D+E+)。 第十一图a与第十一图b显示该具新抑癌蛋白Panc-3 之EPT达24天之作用,分别为该药物之脉冲注射之前 与之后。 第十二图显示该肿瘤体积于具博莱霉素之非小型 细胞肺癌(NSCLC)异种移植裸鼠于EPT34天之后。该箭 号指一只鼷鼠在第27天之再治疗(D为药物;E为电穿 透)。 第十三图a-第十三图d显示包含以EPT行该肿瘤异种 移植(a)之治疗之该事件之顺序。该治疗造成一痂( b)之形成,其乾掉且最终脱落(c)留下没有肿瘤(d)的 一个完全痊癒之皮肤区域。 第十四图a-第十四图c显示该治疗35天之后完成之 肿瘤标本之该组织学。D+E+组显示坏死肿瘤空细胞 (b)与于D+E-组(b)中一种活与坏死细胞之混合相比较 。于120天之后自组织位置之标本组织学显示完全 无肿瘤细胞(c)。 第十五图a-第十五图b显示当分别曝露于低电压与 高电压EPT时,该MCF-7(乳癌)细胞之存活率。 第十六图a-第十六图b显示当分别曝露于低电压与 高电压EPT时,该具博莱霉素之MCF-7细胞之存活率。 第十七图显示该具不同浓度之博莱霉素与该 MedPulserTM之未经脉冲与经脉冲MCF-7细胞之作用。
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