利尿药物丁尿胺的合成方法

摘要

丁尿胺(Bumetanide)即3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸，是一种强效袢利尿药。本发明从3，5-二硝基-4-氯苯甲酸开始，经苯氧基化、二硝基部分还原、氯磺化与氨解而得到关键中间体3-硝基-5-磺酰氨基-4-苯氧基苯甲酸，后者经硝基还原后以钠硼氢(或钾硼氢)-丁酸试剂一步完成丁基化而得到丁尿胺。本法总收率高，以对氯苯甲酸计算达12～14％；原料价廉易得，工艺简便安全，产品质量较好，适用于工业化生产。

主权项

1、一条从3，5-二硝基-4-氯苯甲酸开始，合成利尿药丁尿胺(I)的路线，其特征是由以下六步反应组成：(1)3，5-二硝基-4-氯苯甲酸(Ⅱ)与苯酚在弱碱性介质中反应得到3，5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅲ)。(2)3，5-二硝基-4-苯氧基苯甲酸在弱碱性介质中与一种还原剂反应，部分还原得到3-氨基-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸(Ⅳ)。(3)3-氨基-5-硝基-4-苯氧基苯甲酸与亚硝酸钠在盐酸溶液中反应生成重氮盐，后者在氯化铜的催化下，与二氧化硫反应得到3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸(Ⅴ)。(4)3-硝基-4-苯氧基-5-氯磺酰苯甲酸氨解得到3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅵ)。(5)3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸在弱碱性介质中与一种还原剂反应，得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸(Ⅶ)。(6)在有机溶剂中，3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸与丁酸在碱金属硼氢化物的存在下，加热反应生成丁尿胺。