苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法,申请号CN87102873-传众专利搜索

发明名称	苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法
摘要	通式为(I)的化合物和它们药物上可接受的盐是用于治疗心病患者的抗心律不齐剂，其中R是R<sup>3</sup>SO<sub>2</sub>NH-，R<sup>3</sup>CONH-，R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NSO<sub>2</sub>-或R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NCO-；R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>每个分别是H，或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；R<sup>3</sup>是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基或NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>；和Het是可被一个或多个选自C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基和NH<sub>2</sub>或由一个或多个C<sub>1</sub>—C<sub>4</sub>任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。<img file="87102873_ab_0.GIF" wi="608" he="131" />
申请公布号	CN87102873A	申请公布日期	1987.10.28
申请号	CN87102873	申请日期	1987.04.15
申请人	菲泽有限公司	发明人	彼得·爱德华·克罗斯;罗杰·彼得·迪金森
分类号	C07D213/06;C07D213/72;C07D233/56;A61K31/495	主分类号	C07D213/06
代理机构	中国专利代理有限公司	代理人	杨剑侠
主权项	1、制备具有通式(Ⅰ)的化合物<img file="87102873_IMG2.GIF" wi="863" he="181" />或其药物上可接受的盐的方法，其中R是R<sup>3</sup>SO<sub>2</sub>NH-，R<sup>3</sup>CONH，R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NSO<sub>2</sub>-或R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NCO-；R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>各自分别为H或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；R<sup>3</sup>是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基或NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>；Het是由一个或多个分别选自C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基和NH<sub>2</sub>或彼一个或多个C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。本发明特征在于：ⅰ)将通式(Ⅱ)的化合物<img file="87102873_IMG3.GIF" wi="1244" he="194" />a)和通式为R<sup>4</sup>SO<sub>2</sub>Cl的磺酰氯或通式(R<sup>4</sup>SO<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O的磺酰酐(其中R是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>环烷基)反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>3</sup>SO<sub>2</sub>NH-，R和上述的R<sup>4</sup>定义相同。b)和通式为R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NSO<sub>2</sub>Cl(其中R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>中的一个或两者都是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)的氨磺酰氯反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R<sup>3</sup>是RSO<sub>2</sub>NH-和R<sup>3</sup>是NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>。c)和H<sub>2</sub>NSO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>反应生了通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>3</sup>SO<sub>2</sub>NH-和R<sup>3</sup>是NH<sub>2</sub>。d)和通式为R<sup>4</sup>COCl的酰基囟或通式为(R<sup>4</sup>CO)<sub>2</sub>O的酐(其中R<sup>4</sup>如上述在a)中所定义)所应，其成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>3</sup>CONH-和R<sup>3</sup>如R<sup>4</sup>所定义。e)和一种C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>的烷基异氰酸酯反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>3</sup>CONH-和R<sup>3</sup>是NH(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)。f)和通式(C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基)NCOCl的化合物反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NCONH-，R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>每个是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，或g)在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸盐反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H<sub>2</sub>NCONH-；或ⅱ)根据下面反应步骤，4-杂环基-哌嗪和4-取代-囟苯反应<img file="87102873_IMG4.GIF" wi="969" he="406" />其中R和Het如上述所定义，X是囟，或ⅲ)根据下面反应步骤，囟-吡啶和4-苯基哌嗪反应<img file="87102873_IMG5.GIF" wi="1138" he="406" />其中R<sup>5</sup>和X如前定义，R是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基；生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是吡啶基或烷基取代吡啶基，或ⅳ)还原通式(ⅪⅤ)的化合物<img file="87102873_IMG6.GIF" wi="1444" he="363" />(其中R定义如前，n是0或1，)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶，或ⅴ)在温和条件下水解通式(ⅩⅤ)的化合物<img file="87102873_IMG7.GIF" wi="1338" he="250" />(其中Het定义如前)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H<sub>2</sub>NCO-，或在激烈的条件下接着将所得的4-羧酸转化成一个酸氯化物或咪唑化合物(imidazolide)，接着和具有通式R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NH的胺反应，其中R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>可以一个或两者都是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R<sup>1</sup>R<sup>2</sup>NCO-，或ⅵ)水解通式(ⅩⅥ)的化合物<img file="87102873_IMG8.GIF" wi="1406" he="231" />其中R<sup>6</sup>是C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶。
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