1-碳代头孢菌素类抗生素

摘要

本文提供了作为抗生素用于治疗人和其他动物的感染性疾病的7β—酰氨基—3—烷氧羰基(和3—酮基)—1—碳代(1—去硫)—3—头孢—4—羧酸及其衍生物和有关的3—取代化合物。也提供了包括这些抗生素药物配方，中间体，以及它们的制备方法。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物及其可作药用的盐的方法， 其中R是具有1至20个碳的羧酸RCOOH之残基； R₁是氢，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基；或甲酰氨基； R₂是氢，羧基保护基，或生物不稳定酯； A是羟基，卤素，叠氮基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆链烯氧基，C₂-C₆炔氧基，C₁-C₄烷氧羰基氧基，苯氧基，取代的苯氧基，或由1个或2个，相同或不同的，下述基团取代的C₁-C₆烷氧基，这些基团包括：羟基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二(C₁-C₄烷基)氨基，C₁-C₄链烷酰氨基，卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，氰基，羧基，C₁-C₄烷氧羰基，甲氨酰基，甲氨酰氧基，N-二(C₁-C₄烷基)甲氨酰氧基，C₁-C₄烷氧羰氧基，苯氧羰氧基，C₁-C₄烷氧羰基胺基，苯氧羰基胺基，N-(C₁-C₄烷基)甲氨酰基胺基，N，N-二-(C₁-C₄烷基)甲氨酰基胺基，N-苯基甲氨酰基胺基，苯胺基，取代的苯胺基，苯基，取代的苯基，或杂环氨基R₃NH-其中R₃是噻吩基，呋喃基，或下式所示含氮5元杂环 其中R₃′是氢，C₁-C₄烷基或由羧基，磺基，或二(C₁-C₄烷基)胺基取代的C₁-C₄烷基；或R₃是下式所示6元含氮杂环 其中R₃″是氢或C₁-C₄烷基；或是杂环硫基R⁰₃S-其中R⁰₃是苯基或取代的苯基或定义如前的R₃；或是四级杂环基团其中是下式所示含氮杂环其中R¹₄是C₁-C₄烷基，苄基，或-CH₂COCH₃，和X是卤素，硫酸根或硝酸根阴离子；或是由前述定义的杂环基R₃取代的C₁-C₆烷氧基；或A是如下式所示的胺基 -N(R′)(R″) 其中R′和R″分别是氢，苯基，取代的苯基，C₁-C₄烷基，由一个或两个，相同或不同的下述基团取代的C₁-C₄烷基，这些基团包括：卤素，羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷磺酰氧基，氨基，或C₁-C₄链烷酰胺基；或R′和R″和与它们相连的氮原子一起形成下式所示的5-7元环， 其中，y是-(CH₂)-_p或-CH₂-y′-CH₂-，其中p是2-4，y′是O，S，或NR″′，其中R″′是氢或C₁-C₄烷基；或R′是氢，R″是由下列基团取代的C₁-C₄烷基，这些基团有杂环R₃，或杂环氨基R₃NH-，或杂环硫基R₃S-，或四级杂环基团，其中R₃，的定义如前；或者A是杂环氨基R₃NH-，其中R₃定义如前，苯基或取代的苯基； 或者A是C₁-C₄烷基，或由下述基团取代的C₁-C₄烷基，这些基团有：羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，卤素，羧基，氰基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二(C₁-C₄烷基)胺基，C₁-C₄链烷酰氨基，C₁-C₄烷磺酰氨基，C₁-C₄烷磺酰氧基，苯基，取代的苯基，苯硫基，取代的苯硫基苯氧基，取代的苯氧基，苯胺基，取代的苯胺基，杂环基R₃，杂环氨基R₃NH-，杂环硫基R₃S-或四级杂环基，其中R₃，定义同前；或A是苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，或噁二唑基，和由一个或两个，相同或不同的下列基团取代的前述苯基或杂环，这些基团有C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氨基或羟基； 或者A是羧基或由式-COR₆所示的羧基衍生物，式中R₆是氢，羟基，C₁-C₄烷氧基，苯氧基，取代的苯氧基，三(C₁-C₄烷基)甲硅烷氧基，氨基，C₁-C₄烷基胺基，二(C₁-C₄烷基)胺基，苯基，取代的苯基，或C₁-C₄烷基； 或A是基团-CH₂-R₄其中R₄是吡啶鎓基，或由1个或2个，相同或不同的下列基团所取代的吡啶鎓基，这些基团有C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，氰基，羧基，甲氨酰基，氨基，或C₁-C₄烷氧羰基；或者用式-(CH₂)-p′所示的二价亚烷基在邻位碳原子上取代的吡啶鎓环，式-(CH₂)-p′中p′是3-5，或该二价亚烷基插入O，S，或者1个或2个N，另外还可含有1个或2个双键，当⁰R₄是取代的吡啶时，在任一环中均可以由1个或两个，相同或不同的前己限定的基团所取代；或R₄是噻唑鎓环，或由1个或两个，相同或不同基团取代的噻唑鎓环，这些基团有氨基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷硫基，C₁-C₄烷氧基，由羟基，C₁-C₄烷酰氧基，C₁-C₄烷磺酰氧基，卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，或氨基取代的C₁-C₄烷基，或由式-(CH₂)-p′(其中p′是3-5)所示的两价亚烷基在邻位碳原子上取代的噻吩鎓；该方法包括：A)下式化合物的酰化 其中R⁰₁是氨基；或 B)式(1)化合物的烷氧基化，其中R₁是H；或 C)式(1)化合物的酯化，其中R₂是H；或 D)式(1)化合物的去酯化，其中R₂不是H；或 E)式(1)化合物(其中A是-CH₂-I或-CH₂Br)与式HSR₃化合物在碱存在下反应，或与式M⁺SR₃化合物(其中M⁺是碱金属阳离子)碱金属盐的反应，或与式R₄化合物的反应；或 F)除去任何氨基保护基；或 G)式(1)化合物(其中A是)与式R₄化合物的反应。