偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法

摘要

本发明涉及作为抗增殖或抗肿瘤制剂的偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法。

主权项

1、具有下列通式的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法， 式中X和Y代表囟素，但须在任意给定条件下X和Y仅在一个碳原子取代，该方法包括： (1)在制备6，6-二囟代或7，7-二囟代衍生物时： a.将具有下式的2，2-二囟代-1，4-丁二醇 其中X′和Y′是氯或氟，与苄基溴反应生成具有下式的相应的1-苄氧基-2，2-二囟代-4-羟基丁烷和1-苄氧基-3，3-二囟代-4-羟基丁烷的混合物 式中X和Y定义同上，BZ代表苄基； (b)分离上述异构体，游离羟基与甲磺酰氯反应，将所得到的1-苄氧基-偕-二囟代-4-甲磺酰氧基丁烷与邻苯二甲酰亚铵钾反应得到相应的具有下式的N-(4-苄氧基-偕-二囟代丁基)邻苯二甲酰亚胺衍生物 式中PHt代表邻苯二甲酰基； (c)将上述邻苯二甲酰亚胺与肼反应生成相应的4-苄氧基-偕二囟代丁胺，用对-甲苯磺酰氯保护该游离胺，生成相应的具有下式的N(4-苄氧基-偕二囟代丁基)-对-甲苯磺酰胺衍生物 式中Tos代表对-甲苯磺酰基； (d)用3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺烷基化上述对-甲苯磺酰胺，生成相应的具有下式的1-邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-苄氧基-4-氮杂-辛烷衍生物 (e)解离上述苄氧基得到一级醇，将该一级醇与甲磺酰氯反应，将所得到的1-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-8-甲磺酰氧基-4-氮杂-辛烷与邻基二甲酰亚胺钾反应得到相应的具有下式的1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯左酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷 (f)在乙醇中将上述1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-偕-二囟代-4-氮杂-辛烷与肼一起加热以除去邻苯二甲酰保护基，然后与HBr水溶液一起加热除去甲苯磺酰保护基得到所需的具有下式的6，6-或7，7-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物 (2)在制备2，2-二囟代衍生物时： (a)将上述的2，2-二囟代-1，4-丁二醇与2份的甲磺酰氯反应生成相应的1，4-二-甲磺酰氧基-2，2-二囟代丁基，与氮杂二环十一碳烯一起加热制得相应的具有下式的1-甲磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯 式中Mes代表甲磺酰基； (b)将上述的1-甲磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺反应，解离所生成的邻苯二甲酰基得到相应的具有下式的2，2-二囟代-3-丁烯胺 (c)用对-甲磺酰氯保护上述的胺，用4-溴丁基-邻苯二甲酰亚胺烷基化上述的得到保护的衍生物得到相应的具有下式的N-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺 (d)氧化上述N-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)衍生物的双键，然后用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的具有下式的8-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-2，2-二囟代-4-氮杂-辛醇 (e)将上述的2，2-二囟代-4-氮杂-辛醇衍生物与甲磺酰氯反应生成相应的1-甲磺酰基-氧代-8-邻基二甲酰亚氨基-4-对-甲磺酰基-4-氮杂-辛烷，与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到相应的具有下式的2，2-二囟代-1，8-二邻苯二甲酰亚氨基-4-对-甲苯磺酰基-4-氮杂-辛烷 (f)在乙醇中与肼一起加热以脱除邻苯二甲酰保护基，然后与HBr水溶液一起加热以脱除甲苯磺酰基保护基得到所需要的具有下式的2，2-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。