制备杂环酰胺衍生物的方法

摘要

本发明是关于新的、在制药上有用的式Ⅰ的苯并杂环基键烷酸的某些酰胺衍生物及其盐的，式中的R¹、R²、L、x、y、z、A¹、Q、A²和M基的含义列举在说明书中。本发明还包括含有式Ⅰ化合物及其盐的药物配方和制备所述化合物以及在以后制备中所需中间体的制备方法。

主权项

1、一种制备杂环酰胺衍生物及其可作为药用的盐的制备方法，其特征在于，所述新的杂环酰胺衍生物的通式为I，选用的制备方法包括下述的(A)至(O)， 式I中的＞X-Y-Z可以是： (a)＞CRc-CRaRb-NRd- (b)＞C=N-Za- (c)＞C=CRa-Zb- (d)＞N-CRa=N- (e)＞N-CRbRe-CRcRf-Zb- (f)＞N-N=N- (g)＞N-NRg-CO- (h)＞N-N=C.ORd- 其中Ra为氢或(1-AC)烷基； Rb和Rc可各为氢或二者一起与已有的碳-碳键形成一不饱和键； Rd为氢或(1-10C)烷基，其中可任意含有一个或两个双键或者三键，而且其中碳原子可由氧或硫原子代替，另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基：(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨甲酰基、N，N-二(1-4C)烷基氨甲酰基或(1-4C)烷氧羰基，或者Rd可以是：(3-8C)环烷烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷酰基、或苯-(1-4C)烷基，其中苯基可任意地带有下列取代基：氰基、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基； Re和Rf可各自为氢或(1-4C)烷基； Rg为(1-4C)烷基； Za为氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亚氨基，其中Rd的含意如上所述； Zb为氧或硫； R¹·L代表如下式的酰胺基；R¹·W·CO·NH或R¹·W·CS·NH-，其中R¹可以是(a)由一个或多个氟原子任意取代的(2-10C)烷基；(b)苯-(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基部份可任意带有氟或(1-4C)烷氧取代基，而在苯基部份可任意含有卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基；(c)(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷(1-6C)烷基，其环中可任意含有一个不饱和键，并可任意含有1或2个(1-4C)烷基取代基； W为氧、硫或直接与R¹相连的键； R²为氢、卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基； Q为亚苯基，并可随意带有以下任何取代基：卤素、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基； A¹为(1-2C)亚烷基或1.2-亚乙烯基； A²为亚甲基，1.2-亚乙烯基或直接与M相连的键； M为一酸性基，可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SO_mR³的酰基磺酰胺基，其中m为整数1或2，R³可以是(1-6C)烷、(3-8C)环烷基、(6-12C)芳香基、含有5～12个原子的杂环芳基，这些原子中至少有一个碳原子及至少有一个氧、硫或氮、或者为(6-12C)芳(1-4C)烷基，不论是芳基或杂环芳基皆可带有1或2个下列取代基：卤基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基；可选用的制备方法包括： (A)制M为羧基的化合物时，分解适当的式Ⅲ的酯； (B)酰化式Ⅳ的胺， 但式中T的含义选自为M规定的意义； (C)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd或＞C=N-Za-，但其中Za为式-N(Rd-)的取代亚氨基的化合物时，使式V的亚氨基化合物与式Rd·U。的酰化试剂反应； 式中＞D-E-G-为基团＞CRc-CRbRa-NH-或＞C=N-NH-，但T的含义选自为M规定的意义，U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基； (D)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中Rb和Rc二者一起与已有碳碳键形成不饱和键的化合物时，使式Ⅵ的吲哚与式U·A¹·Q·A²·。M的烷基化试剂在适当的路易斯酸存在下反应， U的含意与(C)中的相同，路易斯酸可选用：氧化银、碳酸银、氟硼酸银、三氟醋酸银、三氟甲磺酸银、氯化锌、氯化铁、氯化锡； (E)制式I中M为1H-四唑-5-基时，使式Ⅶ的氰基衍生物与叠氮化碱金属反应； (F)制式I中的R¹·L-为R¹·Wa·CO·NH-·或R¹·Wa·Cs·NH-，其中Wa为氧、亚氨基或硫的化合时，使式Ⅷ的异氰酸酯或异硫氰酸酯与式R^bNH₂的胺、式R¹·OH·的醇或式R¹·SH的硫醇反应， 其中T的含义选自为M规定的意义，Xb为氧或硫； (G)制式I中M为CO·NH·SOm·R³的化合物时，使式I中M为羧基的化合物与式R³·SOm·NH₂的磺酰胺衍生物在脱水剂存在下反应； (H)制式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起与已有的碳碳键形成不饱和键的化合物时，使式Ⅵ的吲哚与U·A¹·Q·A²·M的烷基化试剂反应，其中U的含义与(C)中的相同； (I)制式I中＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，但Za为式-N(Rd)-的取代的亚氨基的化合物时，使式Ⅸ的氨基肟失水， 其中T的含义选自为M规定的含义； (J)制式I中＞X-Y-Z-为＞C=CRa-Zb-，其中Zb为氧的化合时，使式Ⅺ的羟基化合物失水， 其中T的含义选自为M规定的含义； (K)制式I中的＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，其中Za为氧的化合物时，使式XIII的羟肟失水， 其中T的含义选自为M规定的含义； (L)制式I中的＞X-Y-Z-为＞C=CRa-Zb-，Zb为氧或硫的化合物时，使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A¹·Q·A²·M的烷基化试剂反应，其U的含义与(C)中的相同； (M)制式I中的＞X-Y-Z-为＞CRc·CRaRb-NRd-，其中Rb和Rc为氢的化合物时，催化式I中＞X-Y-Z-为＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳键形成了不饱和键； (N)制式I中的＞X-Y-Z为＞C=N-Za-，而其中Za是-N(Rd)-，A¹是亚甲基的化合物时，使式XVI的异吲唑与式Hal·CH₂·Q·A²。T的化合物进行交叉偶联，形成相应的化合物Ⅲ或Ⅶ，其中＞X-Y-Z-为＞C=N-Za-，而Za为-N(Rd)-，A¹为亚甲基，这是所述方法(A)或(E)一种改进方法， 上式中的Hal皆为氯、溴、碘，T为COORh或CN；随后将COORh基或CN基分别转变成用的述方法(A)或(E)得到的M含义相同的化合物； (O)制式I中＞X-为＞N-的化合物时，用式U·A¹·Q·A²·M为烷基化剂，使式XVII氨基化合物，XVII在适当的碱存在下烷基化， 上式中U的含义与上述(C)中的相同。