| 主权项 |
1.概式(I)化合物之制法: 其中A和与所代表之两个碳原子 一起,表示下列各组之一: 而点线表示(1)、(2)及(3)出现之双键, 又其中R1表示 a)一个5-节芳族杂环基含一氧原 子、一硫原子或>NR8 (内中 R8表示氢或低级烷基),井任 意含有另一或两个氮原子,当 作一环节,经由一碳原子连接, 或 b)-5-节芳族杂环基,经由一氮 原子连接者,任意含另外一或两 个碳原子,作为一环节, 或是-C(R6)﹦NOR7(B)基, R2表示氢又R3表示氢或具最多七 个碳数之低级烷基,或R2与R3一 共表示二亚甲基、三亚甲基或丙烯撑 ,R4及R5各别表示氢、卤、三氟 甲基、R6表示氢或具有最多七个碳数 之低级烷基,井且R7表示具最多七 个碳数之低级烷基,R2与R3一起 表示二亚甲基、三亚甲基或次丙烯基 时,相于表示之碳原子式I化合物 具(S)或(R,S)构型, 而其药物上合格之酸加成盐,制法包 括由概式(Ⅱ)之化合物开始: 式中R2,R3及A具上述意义,Q 有以下意义,而且: a)令式Ⅱ化合物,其中Q表示 -COR6基,(a)R6表示氢或具最 多七个碳数之低级烷基,构式( Ⅲ)H2NOR7 之化合物反应,式 中R7表示具最多七个碳数之低级 烷基,例如,令式Ⅱ化合物与式Ⅲ 化合物之氢氯化物于有水与酸一结 合剂(例如碳酸钠)存在下在介于 约室温与约50℃间之温度下反应 ,或 b)令式Ⅱ化合物,其中Q表示 -C(R6)=NOH基,(b)R6表示 氢或具最多七个碳数之低级烷基, 有硷存在下与概式(Ⅳ)X'-R7 之化合物反应,其中R7表示具最 多七个碳数之低级烷基,X'表示 残基,例如,卤素原子(例如氯原 子或溴原子),或烷基磺醯氧基团 或苯基磺醯氧基团(例如甲烷磺醯 氧基团或对一甲苯磺醯氧基团), 或 Y及Y'各别表示一氧或硫原子,Z 表示一氧原子或-NR8基,R表示 氢或具最多七个碳数之低级烷基, Z'表示一硫原子或-NH-基,R 表示氢、具最多七个碳数之低级烷基 、(C3-C6)-环烷基,具最多 七个碳数之低级烷氧基一低级烷基或 氢氧基,R'表示氢、具最多七个碳 数之低级烷基、(C3-C6)-环 烷基、具最多七个碳数之低级烷氧基 一低级烷基或苯基,R"表示氢、具 最高七个碳数之低级烷氧基一低级烷 基、(C3-C6)-环烷基或具最 多七个碳数之低级烷氧基一低级烷基 ,该环化系将式Ⅱ之一对应化合物加 热至约150C,溶剂之存在与否系随 意的,或系在溶剂中利用酸(较佳的 酸为醋酸,其可同时当作溶剂使用) 于一介于室温至约150C间温度下环 化,或系在隋性有机溶剂中(例如N ,N-二甲替甲醯胺与低级醇如正丁 醇)以一强酸(例如1.8一重氮二环 [5.4.0]+1-7-烯)于高 温下(较佳在反应混合物之沸点下) 为之,或系以一自发方式为之,倘有 需要将所得化合物脱氢,该脱氢利用 丙酮或呲啶(温度:20-80C) 中之二氧化锰,沸腾环乙烷中之过氧 化锰或沸腾二甲苯中之硫为之,或 d)于五硫化二磷、氨或一低级,初级 烷基胺存在时令式Ⅱ化合物环化, 其中Q表示-CONHNH-COR基 (g'),R"具前述意义,该环 化系于五硫化磷使用时,于惰性有 机溶(例如呲啶或三甲呲啶)中且 于约80C之温度下为之,或假如 于氨或一低级烷基胺使用时,于一 低级醇如乙醇中且于一高达120C 温度下为之,或 e)令式Ⅱ化合物,其中Q表示-CH =O基(p),于一无机 (例如 碳酸钾)存在下与对一甲苯磺醯甲 基 反应,或 f)令式Ⅱ化合物,其中Q表示 -CO-NH-CH2=C-C-R Ⅵ基(X),RⅥ表示氢、(C1 -C6)-烷基或低级烷氧基-( C1-C6)-烷基,与醋酸汞( Ⅱ)于一冰醋酸中于回流温度下反 应;或藉 g)令下列概式化合物 其中X"表示一离基,较佳之离基 为易于裂解之次磷基,例如 (R10O)2POO-式之基(其中 R10表示低级烷或苯基)R2. R3与A具上述意义, 与下列概式之 在 如硷金属醇化 物(如特一丁醇钾)和硷金属氢化 物(如氢化钠)存在下反应, CN-CH2-R1 XX 其中R1具以上意义,该反应系于 一合适溶剂如二甲替醯胺,二甲 亚 和四氢 喃于-40C至约室 温之温度下为宜为之,及 i)如属要求,所得式Ⅰ之化合物于无 机酸或有机酸中(例如盐酸、氢溴 酸、硫酸、甲醯酸,对一甲苯一磺 酸盐、草酸、乌来盐)可转化成为 药物上合格之酸加成盐。2.根据上述请求专利部 份第1.项之方法 ,其中式I之化合物经界定如上述请 求专利部份第1.项,其中A表示基( I)井且杂环基碳原子为低级烷基具 最多七个碳数、三氟甲基、苯基取代 ,或者不取代,该化合物按照方法 a)至e),g)及i)制造。3.根据上述请求专利部份第1.项 之方法 ,其中式I之化合物经界定如上述请 求专利部份第1.项其中A表示基(1)井 且杂环基碳原子为(C3-C6)- 环烷基或具最多七个碳数之低级烷氧 基一低级烷基取代,该化合物按照方 法a)至e),g)及i)制造。4.根据上述请求专利部份第1. 项之方法 ,其中A代表基(1)时R1表示,既非 1,2,4-恶二唑-5-基(以( C1-C3)-烷基在3-位置取代 ),亦非1,2,4-恶二唑-3- 基(以(C1-C3)-烷基在5- 位置取代);R3表示氢或甲基, R4及R5之一表示氢则另一表示氢 、氯、氟或硝基。5.根据上述请求专利部份第1.项 之方法 ,其中R1表示 -C(R6)﹦NOR7 基,或一个5-节芳族杂环基,此5 -节者含一氧原子或一硫原子与一或 两个氮原子,而且任意为具最多七个 碳数之低级烷基、(C3-C6)- 环烷基或塞氟甲基取代;R6表示氢 或具最多七个碳数之低级烷基;R7 表示具最多七个碳数之低级烷基。6.根据上述请 求专利部份第5.项之方法 ,其中R6表示氢或经邻近两个杂原 子的一个碳原子连接之杂环基。7.根据上述请求 专利部份第5.项之方法 ,其中R1表示-1,2,4-恶二 唑-3-基,1,2,4-恶二唑- 5-基或1,3,4-恶二唑-2- 基,任意为具最多七个碳数之低级烷 基或(C3-C6)-环烷基取代。8.根据上述请求专利部份 第7.项之方法 ,其中R1表示3-甲基-1,2, 4-恶二唑-5-基或3-环丙基- 1,2,4-恶二唑-5-基。9.根据上述请求专利部份第1.至 8.项之 任何一项方法,其中R2表示氢, R3表示具最多七个碳数之低级烷基 或R2及R3一同表示二亚甲基或三 亚甲基,当R2及R3一同表示二亚 甲基或三亚甲基时,相对于代表之 碳原子皆具(S)构型。10.根据上述请求专利部份第1 .至9.项之 任何一项方法,其中A表示(1)基 ,R4表示氢、卤或三氟甲基,以及 R5表示氢或卤。11.根据上述请求专利部份第1.项之 方法 ,其中制造7-氯-3-(3-环丙 基-1,2,4-恶二唑-5-基) -5,6-二氢-5-甲基-4H- 咪唑骈[1,5-a][1,4]苯 骈二氮七圜-6-酮。12.根据上述请求专利部份第1. 项之方法 ,其中予以制造(S)-8-氯-7 -氟-11,12,13,13a- 四氢-1-(3-甲基-1,2,4 -恶二唑-5-基)-9H-咪唑骈 [1,5-a]呲咯骈[2,1-C ][1,4]苯骈二氮七圜-9-酮 。13.根据上述请求专利部份第1.项之方法 ,其中予以制造(S)-8-溴- 11,12,13,13a-四氢- 1-(3-甲基-1,2,4-恶二 唑-5-基)-9H-咪唑骈[1, 5-a]呲咯骈[2,1-C][1 ,4]苯骈二氮七圜-9-酮。14.根据上述请求专利部份 第1.项之方法 ,其中予以制造(S)-8-氯- 11,12,13,13a-四氢- 1-(3-甲基-1,2,4-恶二 唑-5-基)-9H-咪唑骈[1, 5-a]呲咯骈[2,1-C][1 ,4]苯骈二氮七圜-9-酮。15.根据上述请求专利部份 第1.项之方法 ,其中予以制造(S)-8-氯- 12,12a-二氢-1-(3-甲 基-1,2,4-恶二唑-5-基) -9H,11H-一氮四圜骈[2, 1-C]咪唑骈[1,5-a][1 ,4]苯骈二氮七圜-9-酮。16.根据上述请求专利部份 第1.项之方法 ,其中予以制造(S)12,12a -二氢-1-(3-甲基-1,2, 4-恶二唑-5-基)-8-(三氟 甲基)-9H,11H-一氮四圜骈 [2,1-C]咪唑骈[1,5-a ][1,4]苯骈二氮七圜-9-酮 。17.根据上述请求专利部份第1.项之方法 ,其中予以制造(S)-8-氯-1 -(3-环丙基-1,2,4-恶二 唑-5-基)-12,12a-二氢 -9H,11H-一氮四圜骈 [2, 1-c]咪唑骈[1,5-a][1 ,4]苯骈二氮七圜-9-酮。18.根据上述请求专利部份 第1.项之方法 ,其中予以制造(S)-8-氯-1 -(3-环丙基-1,2,4-恶二 唑-5-基)-11,12,13, 13a-四氢-9H-咪唑骈[1, 5-a]呲咯骈[2,1-c][1 ,4]苯骈二氮七圜-9-酮。19.根据上述请求专利部份 第1.项之方法 ,其中予以制造3-环丙基-1,2 ,4 -恶二唑-5-基)-8-氟- 5,6-二氢-5-甲基-4h-咪 唑骈[1,5-a][1,4]苯骈 二氮七圜-9-酮。20.根据上述请求专利部份第1.项 之方法 ,其中式I之化合物经界定如上述请求 专利部份第1.项,其中R1表示为( C1-C3)-烷基在3-位置取代 之1,2,4-恶二唑,或(C1- C3)-烷基在5-位置取代之1, 2,4-恶二唑-3-基。A表示组 (1)基,R2表示氢,R3表示氢或甲 基,R4及R5之一表示氢则另一表 示氢、氯、氟或硝基,该化合物按照 方法g)。 |
