| 主权项 |
1.一种下列式六氢呲 化合物或其盐之 制法: 式中R1系苯基, 单(或双)苯基(C1- C6)烷基; 荼基(C1-C6)烷基 ; 葱基(C1-C6)烷基 ; 具有C1-C6烷氧基之 苯基(C1-C6)烷基 , (C1-C6) 烷基; 苯并 嗯基(C1-C6 )烷基; 呲啶基(C1-C6)烷 基; N-C1-C6烷基 (C1-C6)烷基;或 N-C1-C6烷基 (C1-C6)烷基,其 在 环具苯基;以 及 R2系C1-C6烷基; C1-C6烷基; C7-C22烷基; C1-C6烷硫(C1- C6)烷基; C2-C6烯硫(C1- C6)烷基; 羟基(C1-C6)烷基 ; C1-C6烷醯氧基( C1-C6)烷基; 苯基(C1-C6)烷氧 (C1-C6)烷基; 胺基(C1-C6)烷基 ; C1-C6烷醯胺基( C1-C6)烷基; 苯醯胺基(C1-C6) 烷基; 苯基(C1-C6)烷氧 羰胺基(C1-C6)烷 基; 羧基(C1-C6)烷基 ; C1-C6烷氧羰基( C1-C6)烷基; 苯基(C1-C6)烷氧 羰基(C1-C6)烷基 ; 苯基硫代(C1-C6) 烷基; 苯基(C1-C6)烷硫 (C1-C6)烷基;或 N-C1-C6烷基 基(C1-C6)烷基, 及 R3和R4各系氢或C1-C6烷基 ;该方法包括: (a)将下列式化合物 R4 R2 │ │ R1-CHCON-CH-R6 │ N-R3 │ R5 式中R1,R2,R3和R4同上 所定义, R5系氢或氨基保护基,及 R6系羧基或保护羧基或其在 羧基或氨基之活性衍生物或其盐, 在有机或无机硷存在下不需溶剂 或如甲醇,乙醇,丙醇,醋酸,二甲 基甲醯胺,二氯乙烷,甲苯,苯,二 甲苯等溶剂存在下由加热至冷郤阶段 中进行闭环反应而制得下式化合物或 其盐 式中R1,R2,R3和R4同上所 定义; (b)使下式化合物或其盐 式中R1,R2同上所定义, 与C1-C6烷化剂在有机或无机硷 存在之下及如二氯甲烷,二甲基甲醯 胺等溶剂存在下在室温进行反应而得 下式化合物或其盐 式中R1,R2同上所定义,R 和 R 各系C1-C6烷基; (C)使下式化合物或其在氨基之活性衍 生物或其盐 式中R1,R3和R4同上所定义, 且R 系氨基(C1-C6)烷基, 与R7OH之有机酸,(其中R7为 C1-C6烷醯基或苯醯基或其活性 衍生物),在有机或无机硷存在之下 于如甲醇,乙醇,丙醇,四氢 喃, 氯仿,呲啶等溶剂中由加热至冷郤之 下进行反应而得下式化合物或其盐: 式中R1,R3和R4同上所定义,且 R 系C1-C6烷醯氨基(C1-C6 )烷基或苯醯胺基(C1-C6)烷基 (d)使下列化合物或其盐 式中R1,R3和R4同上所定义且 R 系羟基(C1-C6)烷基; 与R8OH之有机酸,(其中R8为 C1-C6烷醯基或其活性衍生物); 同制法(C)之方法进行反应而得下式化 合物或其盐; 式中R1,R3和R4同上所定义,且 R 系C1-C6烷醯氧基(C1-C6 )烷基; (e)将下式化合物或其盐进行去除氨基 -保护基反应: 式中R1,R3和R4同上所定义,且 R 系保护氨基(C1-C6)烷基, 如于如甲醇,乙醇,丙醇,醋酸 等溶剂中由冷郤至加热之温度范围内 在无机或有机酸(如醋酸,硫酸,醋 酸,三氟乙酸等),或无机或有机硷 (如氢氧化钠等)存在下进行水解, 或催化还原而得下式化合物或其盐: 式中R1,R3和R4同上所定义,且 R 系氨基(C1-C6)烷基;或 (f)将下式化合物或其盐 式中R1,R3和R4同上所定义,且 R 系保护羧基(C1-C6)烷基, 与制法(e)相同之方法进行去除羧基- 保护基反应而得下式化合物或其盐: 式中r1,r3和r4同上所定义, 且系羧基(C1-C6)烷基。2.如请求专利部份第1.项之 制法,其中 R1系苯基; 基; 苯乙基; 二苯甲基; 1-苯乙基; 1-荼甲基; 2-荼甲基; 1-(1-荼基)乙基; 1-(2-荼基)乙基; 9-葱甲基; a-甲氧 基; 4-甲氧 基; 3- 甲基; 苯并[b] -3-基; 2- 啶甲基; 1-甲基 -3-基甲基; 1-(1-甲基 -3-基) 乙基;或 1-甲基-2-苯基 -3- 基甲基; R2系丁基; 异丁基; 第二丁基; 茂基; 辛基; 十二烷基; 甲硫甲基; 2-甲硫乙基; 3-甲硫丙基; 丁硫甲基; 烯丙基硫甲基; 羟甲基; 乙醯氧基甲基; 氧基甲基; 3-氨基丙基; 3-乙醯氨基丙基; 3-苯甲醯氨基丙基; 3- 氧羰氨基丙基; 2-羧基乙基; 2-乙氧羰基乙基; 2- 氧羰基乙基; 苯硫基甲基; 2-苯硫基乙基; 硫基甲基;或 1-甲基 -3-基甲基;以 及 R3和R4各系氢或甲基。3.如请求专利部份第1.项之 制法,其中 R3和R4如同第1.项所定义者; R1系单(或双)苯基(C1-C6 )烷基; 荼基(C1-C6)烷基; 葱基(C1-C6)烷基; N-C1-C6烷基 (C1 -C6)烷基;或 N-C1-C6烷基 (C1 -C6)烷基,其在 环上具 有苯基;以及 R2系C1-C6烷基; C1-C6烷硫基(C1-C6 )烷基;或 N-C1-C6烷基 (C1 -C6)烷基。4.如请求专利部份第3.项之制法,制取 (3R,6R)-3-(2-甲硫乙 基)-6-[(R)-1-(1-荼 基)-乙基]基-2,5-二酮 或其药理许可之盐。 |
