生产新型的三氟甲基酮取代的肽衍生物之方法

摘要

本发明涉及医药上使用的三氟甲基酮，它由在下文所指出的按化学式Ia、Ib、Ic构成的二-、三-、四-、肽衍生物及其盐类所取代，这些衍生物是人的白血球弹性蛋白酶的抑制剂。在此也描述了含有肽衍生物的医药成分和制造方法以及在制造肽衍生物过程中使用的中间产品。

主权项

1.按化学式Ia、Ib或Ic表示的化合物的制造方法，其特征在于其中R¹是含有1至5个碳原子的烷基，最好是含有2至5个碳原子的烷基，R²和R⁵各自任选自由下列组成的组中：(I)含有1至10个碳的烷基，(II)含有1至6个碳原子的烷基，其碳原子至少被由下列组成的组中的一个所取代：(a)羟基，    (b)氨基，(c)含有1至6个碳的烷氨基，(d)二烷氨基，其中每个烷基含有1至6个碳，(e)含有1至6个碳的链烷酰基，(f)芳基碳酰基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(g)芳基链烷酰基，含有8至13个碳，(h)可以通过氨基的氮或碳与烷基相结合的氨基，(i)烷基碳酰氨基，其中烷基含有1至6个碳，(j)烷基氨碳酰基，其中烷基含有1至6个碳，(k)芳香碳酰氨基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(l)芳香烷基碳酰氨基，其中芳香基含有7至13个碳，(m)芳香基氨基碳酰基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(n)芳香烷基氨基碳酰基，其中芳香烷基含有7至13个碳，(o)羧基，(p)芳香氧基碳酰基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(q)芳香烷氧基碳酰基，其中芳香烷氧基含有7至13个碳，(r)含有1至6个碳的链烷酰基氧基，(s)芳香基酰氧基，其中芳香基部分含有6、10或12碳，(t)含有8至14个碳的芳香链烷酰氧基，(u)烷基磺酰氨基，其中烷基含有1至6个碳，(v)芳香烷基磺酰氨基，其中芳香烷基含有7至13个碳，(w)芳香基磺酰氨基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(x)酰基磺酰氨基(亦即酰氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)包括含有1至7个碳的酰基的酰基磺酰氨基，酰基是酰基氨磺酰基的终端部分並且只要酰基磺酰氨基含有芳香基、而这个芳香基又可以进一步地被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一种所取代即可，(y)烷氧基碳酰基，其中烷氧基含有1至6个碳，(z)芳香烷氧基碳酰氨基，其中芳香烷氧基含有8至13个碳(例如：苄氧基碳酰氨基)，(aa)芳香氧基碳酰氨基，其中芳香氧基含有6、10或12个碳，(bb)烷氧碳酰氨基，其中烷氧基含有1至6个碳，(cc)含有6、10或12个碳的芳香基(例如苯基、二苯基、萘基)，(dd)含有6、10或12个碳的芳香基，並且该芳基被选自于氯基、溴基、碘基、氟基、三氟甲基、羟基、烷基(1至6个碳)、烷氧基(1至6个碳)、烷氧碳酰基(1至6个碳)、羧基、5-四唑并、以及酰基磺酰氨基(亦即酰氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15个碳)中的1-3个基所取代，並且只要这种酰基磺酰氨基含有芳香基、而该芳香基可以进一步地被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代即可，(ee)含有3至15个碳的环烷基(例如环己基、金刚烷基、降冰片基)，(ff)烷基脲基，其中烷基含有1至6个碳，(gg)芳香烷基脲基，其中芳香烷基含有8至13个碳，(hh)芳香基脲基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(III)含有6个碳的芳香基，例如苯基，R³是选自于下列组成的组中的基：(I)含有1至12个碳的烷基，(II)含有1至12碳和1至4个杂原子的烷基，每种杂原子各选自于氮或氧，(III)含有1至12个碳和任含1至4个杂原子的烷基，每种杂原子可以从氮或氧中任意选择，並且可从下列组成的组中任选1至3种来取代至少一个碳或氮：取代碳(a)羟基，只要它不能在碳上直接键合成A，(b)氨基，只要它不能在碳上直接键合成A，(c)烷氨基，含有1至6个碳，只要它不能在碳上直接键合成A，    (d)二烷氨基，其中每个烷基含有1至6个碳，只要它不能在碳上直接键合成A，(e)含有1至6个碳的链烷酰基，(f)芳香碳酰基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(g)含有8至13个碳的芳香链烷酰基，(h)可以通过自身的氮或碳结合到烷基上的氨基，(i)烷基碳酰氨基，其中烷基含有1至6个碳，(j)烷基氨碳酰基，其中烷基含有1至6个碳，(k)芳香基碳酰氨基，其中芳香基含有6、10或12碳。(k)-(1)芳香基碳酰氨基，其中芳香基含有6、10或12个碳並可被羧基、烷氧碳酰基(烷氧基含有1至3个碳)、5-四唑并以及酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨基碳酰基、含有1至15个碳)所取代，只要酰基磺酰氨基含有1个可以进一步被选自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代的芳香基即可，(l)芳香烷基碳酰氨基，其中芳香烷基含有7至13个碳，(l)-(1)芳香烷基碳酰氨基，其中芳香烷基含有7至13个碳並且可以被羧基、烷氧碳酰基(烷氧基含有1至3个碳)、5-四唑并以及酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨基碳酰基、含有1至15个碳)所取代，只要酰基磺酰氨基含有一个可以进一步被选自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代的芳香基即可，(m)芳香基氨碳酰基，其中芳香基含有6、10或12碳，(n)芳香烷基氨碳酰基，其中芳香烷基含有7至13个碳，(o)羧基，(p)芳香氧碳酰基，其中芳香基含有6、10或12碳，(q)芳香烷氧基碳酰基，其中芳香烷氧基含有7至13个碳，(r)含有1至6个碳的链烷酰氧基，(s)芳酰氧基，其中芳香部分含有6、10或12个碳，(t)芳香链烷酰氧基，含有8至13个碳，(u)烷基磺酰氨基，其中烷基含有1至6个碳，(u)-(1)环烷基磺酰氨基，其中环烷基部分含有3至15个碳(例如：环己烷基、金刚烷基、降冰片基)，(v)芳香烷基磺酰氨基，其中芳香烷基含有7至13个碳，(w)芳香磺酰氨基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(x)酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基)(含有1至15个碳)，包括含有1至7个碳的酰基的酰基磺酰氨基，当酰基是酰基磺酰氨的终端部分並且只要这种酰基磺酰氨基含有一个可以进一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代的芳香基即可(y)烷氧碳酰基，其中烷氧基含有1至6个碳，(z)芳香烷氧碳酰氨基，其中芳香烷氧基含有8至13个碳(例如苄氧基碳酰氨基)，(z)-(1)芳香烷基氨碳酰氧基，其中芳香烷基含有8至13个碳，(z)-(2)芳香氧基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(z)-(3)芳香氧基，其中芳香基含有6、10或12个碳並且被氨基碳酰基、氨基碳酰烷基、具有1至3个碳的烷氧碳酰基和羧基中之一种所取代，(aa)芳香氧基碳酰氨基，其中芳香氧基含有6、10或12碳，(aa)-(1)芳香氨碳酰氧基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(bb)烷氧基碳酰氨基，其中烷氧基含有1至6个碳，(bb)-(1)烷氧基碳酰氨基，其中烷氧基含有1至6个碳並且如在R³条下(gg)中所描述的那样，芳香族的杂环基的一个碳原子与烷氧基结合，    (bb)-(2)烷氧基碳酰氨基，其中烷氧基含有1至6个碳原子，正如在R³条下(ff)中所描述的那样，被一个脂肪族的杂环基所取代，(bb)-(3)芳氧基烷碳酰氨基，其中芳香基含有6或10个碳並且烷基含有1至6个碳，(bb)-(4)烷基氨碳酰氧基，其中烷基含有1至6个碳，(cc)含有6、10或12个碳的芳香基(例如苯基、萘基、二苯基)，(cc)-(1)含有6、10或12个碳的芳氧基，(dd)含有6、10或12个碳的芳香基、並且被任选自于氯基、溴基、碘基、氟基、羟基、三氟甲基、烷基(1至6个碳)、烷氧基(1至6个碳)、烷氧碳酰基(2至6个碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6个碳)、氨基碳酰基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基)(1至15个碳)中的1至3种所取代，只要这种酰基磺酰氨基含有芳香基、而这种芳香基又可以进一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代即可，(dd)-(1)芳氧基含有6、10或12个碳並且在碳上可以被任选自氯基、溴基、碘基、氟基、羟基、三氟甲基、烷基(1至6个碳)、烷氧基(1至6个碳)、烷氧碳酰基(2至6个碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6个碳)、氨基碳酰基、5-四唑并、酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基、1至15个碳)中的1至3种所取代，只要酰基磺酰氨基含有芳香基、这种芳香基又可以进一步被选自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代即可，(ee)含有3至15个碳的环烷基(例如：环己烷基、金刚烷基、降冰片基)，(ee)-(1)环烷氧基，含有3至15个碳，(ff)含有1至5个碳原子和1至4个杂原子的至少有4个原子的脂肪族杂环基，每个杂环原子可以随意取自于氮和氧(例如吗啉、哌嗪)，其中脂肪族杂环基可以任意含有1或2个双键，这种脂肪族杂环基可以在任一个氮上用含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的链烷酰基、在芳香基中含有6、10或12个碳原子的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13个碳的芳烷基氧碳酰基或者在烷基中含有1至6个碳的烷氧碳酰基所取代，(ff)-(1)脂肪族杂环氧基，其中氧链直接结合于脂肪族杂环基的一个碳原子上，这种至少5个原子的脂肪族杂环基含有1至5个碳和1至4个杂原子，每个杂原子可任选自氮和氧(例如吗啉、哌嗪)，其中脂肪族杂环基可以含有1个或2个双键，这种脂肪族杂环基可以在任一个氮上用含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的链烷酰基。在芳香基中含有6、10或12个碳的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13个碳的芳烷基氧碳酰基或者在烷基中含有1至6个碳的烷氧碳酰基所取代，(gg)芳香族杂环基，含有(1)1至15个碳和1至4个杂原子，每个杂原子任选自硫、氮和氧，(2)1至3个五原子环或六原子环，至少其中之一是芳香族的，並且可以被氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、含有2至6个碳的链烷酰基、羧基、氨基碳酰烷基(2至6个碳)和氨基碳酰基中任一个取代直至3个芳香族环的碳，只要任一个氮原子可以进一步被含有1至6个碳原子的烷基所取代即可，(gg)-(1)芳香族杂环氧基，其中氧链直接键合于芳香族杂环基的碳上，这种芳香族杂环基含有(1)1至15个碳和1至4个杂原子，每个杂原子任选自硫、氮和氧並且(2)1至3个五原子环或六原子环，至少其中之一是芳香族的，並且可以被氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、含有2至6个碳的链烷酰基、羧基、氨基碳酰烷基(2至6个碳)和氨基碳酰基中任一个取代直至3个芳香族环的碳，只要任一氮原子可以被含有1至6个碳原子的烷基取代即可，(hh)烷基脲基，其中烷基含有1至6个碳原子，(hh)-(1)环烷脲基，其中烷基含有3至15碳，(ii)芳烷脲基，其中芳烷基含有7至13个碳，(jj)芳香基脲基，其中芳香基含有6、10或12个碳，(jj)-(1)芳香基脲基，其中芳香基含有6、10或12个碳並可以被任意取自氯基、溴基、碘基、氟基、羟基、三氟甲基、烷基(1至6个碳)、烷氧基(1至6个碳)、烷氧碳酰基(2至6个碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6个碳)、氨基碳酰基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15个碳)包括在酰基中含有1至7个碳的酰基磺酰氨基中的1至3种基所取代，如果酰基是酰基磺酰氨基的终端部分並且只要这种酰基磺酰氨基含有一种芳香基、而这种芳香基可以进一步被取自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一种所取代即可，取代氮(a)1至3个碳的烷基，(b)含有2至6个碳原子的链烷酰基，(c)在芳香基中含有6、10或12个碳的芳香基碳酰基，(d)含有8至14个碳的芳香链烷基，(e)甲酰，(f)脂肪族杂环基，其中氨基链是直接键合于在(ff)中对于碳取代基所定义的脂肪族杂环基的碳上，(g)芳香族杂环基，其中氨基链是直接键合于在(gg)中对于碳取代其所定义的芳香族杂环基的碳上，(IV)含有6、10或12个碳的芳香基，(V)芳香基，含有6、10或12碳，适当地被取自氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、羟基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、含有2至6个碳的烷氧碳酰基、羧基、在烷基中含有1至6个碳的烷基碳酰氨基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基、含有1至15个碳)中的1至3种基所取代，只要这种酰基磺酰氨基含有芳香基、而这种芳香基又可以进一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个取代即可，(VI)含有3至15碳的环烷基(例如环己烷基、金刚烷基、降冰片基)，(VI)-(1)环烷基，含有3至15个碳(例如环己烷基、金刚烷基、降冰片基)，並可被选自于羧基和在烷氧基中含有1至4个碳的烷氧基碳酰基中的一种基所取代，(VII)至少有5个原子的脂肪族杂环基，含有1至5个碳和1至4个杂原子，每个杂原子可任意取自氮和氧(例如吗啉、哌嗪)，这种杂原子可以在任何氮上用含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳的链烷酰基、在芳香基中含有6、10或12个碳的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13个碳的芳烷基氧碳酰基、含有2至7个碳的烷氧碳酰基中的一种基取代，只要当A是OCO或NHCO，那么A必须键合于脂肪族杂环基的碳原子上，(VIII)芳香族杂环基，含有(a)1至15个碳和1至4个杂原子，每个杂原子任选自硫、氮和氧，(b)1至3个五原子环或六原子环，至少有一个是芳香族的並且这种芳香族的环的1至3个碳原子可以被任意取自氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6个碳的烷基、含有1至6个碳的烷氧基、含有2至6个碳的链烷酰基、羧基中的一种所取代，只要任何氮可以被含有1至6个碳原子的烷基取代，另外只要当A是OCO或NHCO时，那么A必须键合于芳香族杂环的一个碳上即可，(IX)含有2至10个碳的链烯基，至少有一个双键，(X)含有2至10个碳的链烯基，它至少有一个双键並且可被选自下列组成的组中的一个所取代：(a)含有6至10个碳的芳香基，(b)含有6至10个碳的芳香基，其中碳可被选自氯基、溴基、碘基、氟基、羟基、三氟甲基、烷基(1至6个碳)、烷氧基(1至6个碳)、烷氧碳酰基(2至6个碳)、羧基、5-四唑并、和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15个碳)中的1至3个基所取代，只要酰基磺酰氨基含有一个芳香基、而这种芳香基又可以进一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一个所取代即可，(c)脲碳酰R⁴和R⁶是分别选自于氢或甲基，n是0、1或2，並且A选自于下列组成的组中和或者在此处适宜的其酸性或碱性添加盐，只要：(1)烷基可以是直链或支链，(2)没有烷基的碳可以直接键合两个杂原子，(3)没有杂原子可能直接键合硫、氮或氧，和(4)在(IX)和(x)中作为R³的链烯基不可能被1.1-双取代，並且一个双键的碳不可能直接键合氧或氮。