制备具有药用活性的杂环酰胺之新方法

摘要

本发明提供了化学式I具有药物活性的杂环酰胺化合物之新的制备方法。化学式I中的各种基团都具有以下说明中规定的含义。化学式I的化合物与其药理上可接受的盐是白三烯(Leukot—riene)对抗剂，并具有治疗例如过敏性的或炎症性的疾病，或内毒素或创伤引起的休克之用途。

主权项

1、一种制备化学结构式为(Ⅰ)的化合物(见附表)或其适合药用的一种盐的方法，特征在于：其中所述的化合物中的基团…CRa是从下列化学式的双基中选出的：-CRb=CRa-、-CHRb·CHRa-和-N=CRa-，其中Ra是氢、甲基、卤代基、(2～6碳)烷酰、(2～6碳)链烯基或(2～6碳)烷基，后两者可任意带有-羧基或[(1～4碳)烷氧基]羧基取代基；Rb是氢或(1～4碳)烷基；或Ra和Rb一起形成丁撑，并任意带有1或2个(1～4碳)烷基取代基和任意1或2个不饱和键；Rc，Rb和Rf各自从氢、卤代基、(1～4碳)烷基和(1-4碳)烷氧基中选择；基团Re·L代表化学式Re·X·CO·NH、Re·X·CS·NH-或Re·NH·CO-的酰胺基，它是连在化学结构式Ⅰ中标出的苯环4、5或6位上。式中的Re是(2～10碳)烷基，并带1或多个氟取代基；或Re是(3～10碳)链烯基或(3-10碳)炔基；或Re是苯基、苯基-(1～6碳)烷基或噻嗯基-(1～6碳)烷基。上述(1～6碳)烷基可从(1～4碳)烷氧基或(3～6碳)环烷基、或苯基中任选-取代基；而苯基或噻嗯基可从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基和三氟甲基中任选1或2个取代基；或Re是(3～8碳)环烷基、(3～8碳)环烷基-(1～6碳)烷基或(4～6碳)氧杂环，环上可有一个不饱和键或有1或2个(1～4碳)烷基取代基或一个苯基取代基，而苯基取代基本身又从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基或三氟甲基中任选一个取代基；X是氧基、硫代基、亚氨基或-直接与Re相连的键；Q是一个直接与G1相连的键，或是氧基、硫代基、间-苯撑、对-苯撑或杂芳撑；G1是(1～8碳)烷撑或(2～6碳)链烯撑G2是甲撑、乙烯撑或-直接与Z相连的键；Z是一个酸性基团，从羧基、化学式为-CO·NH·SOnRg的酰基磺酰胺基和化学结构式Ⅱ(如附图所示)的四唑基的基中选择；酰基磺酰胺化学式中的n是整数1或2；Rg是(1～6碳)烷基、芳基、杂芳基、芳基(1～4碳)烷基，其中任一芳香基或杂芳基上都可带1或2个取代基，分别从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基、三氟甲基、硝基和氨基中任意选择；Rh是氢、羧基-(1～3碳)烷基或(羧基苯基)甲基；如果G1，Q和G2连在一起时至少含有3个碳原子且G2是甲撑或乙烯撑时，则Q是氧基或硫代基而Z是羧基或一个适合药用的盐，(a)化学结构式Ⅰ的一种化合物(其中Z是一个羧酸基)是由化学结构式V的相应酯分解而得，该酯中Ri是带有一个取代基的(1～6碳)烷基，该取代基由醋酸基、(1～4碳)烷氧基或(1～4碳)烷基硫代中任选一个；或Ri是苯基、苄基；(b)化学结构式I的-化合物(其中Re·L代表化学式Re·X·CO·NH-或Re·X·CS·NH-的一个基团)，是由化学式Ⅵ的胺酰化制得；(c)化学结构式I的-化合物(其中基团A·CRa代表双基-CRb=CRa-或-N=CRa)是由化学式Ⅶ的吲哚或吲唑衍生物(其中A是=CH-或-N=)，与化学结构式为Ⅷ的一个烷基化试剂(其中U是一适当的保留基团)反应制得；(d)化学结构式I的-化合物(其中Z是一个l(H)-四唑基-5的基团)是由化学结构式Ⅸ的氰基衍生物与叠氮化物反应制得；(e)化学结构式I的-化合物(其中Ra是卤代基)是由化学结构式I的相应化合物(其中Ra是氢)卤化而得；(f)化学结构式I的-化合物(其中基团Re·L代表化学式Re·X·CO·NH-或Re·X·CS·NH-的一基团，而X是氧基或硫代)是由化学结构式X的异氰酸酯或异硫氰酸酯(其中Xb是氧或硫)与化学式为Re·XH的相应化合物反应制得；(g)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为-CO·NH·SOn·Rg的基团)是由化学结构式I的化合物(其中Z是羰基)与化学式为Rg·SOnNH的磺酰胺衍生物反应制得；(h)化学结构式I的化合物(其中Ra有一羧基取代基与(或)Rh是羧基-(1～3碳)烷基或(羧基苯基甲基)是由化学结构式I的相应酯分解而得，该酯中Ra有一个[(1～6碳)烷氧基]羰基与(或)[(1～6碳)烷氧基羰基]-(1～3碳)烷基或[(1～6碳)烷氧基羰基苯基)甲基；(i)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为CO·NH·SOn·Rg的酰基磺酰胺基，G2是-直接与Z相连的键，Q是氧和硫)是由化学结构式Ⅺ的-化合物(其中Xb是氧或硫)与化学式为ONC·SOn·Rg的异氰酸酯的衍生物反应制得；(j)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为CO·NH·SO2·Rg的酰基磺酰胺基)是由化学结构式I的相应酰基磺酰胺(其中Z是化学式为CO·NH·SO·Rg的一基团)氧化制得；(k)化学结构式I的-化合物(其中Ra是带有取代基的(2～6碳)烷基，该取代基选自羧基或[(1～4碳)烷氧基]羰基)是由化学结构式I相应的化合物还原而得，该化合物中Ra是带有取代基的(2～6碳)链烯基，该取代基选自羧基或[(1～4碳)烷氧基]羰基；此后，若需要一种适合药用的盐时，可通过化学结构式I的一种酸式化合物与能提供适合生理要求的阳离子的碱反应，就可得到。