| 主权项 |
1﹒一种制备N─取代或N─未取代的氨基伊弗林诺 霉素之方法,该等氨基伊弗林诺霉素系选自具有 通式I之氨基伊弗林诺霉素B、C和D及N─烷 基、N,N─二烷基、N─醯基与N─醯基─N ─羟基一取代的氨基伊弗林诺霉素B、C和D。 与其药物合格盐类,式中X代表─NH2或─N R1R2(其R1系醯基或烷基及R2系氢,或 当R1为醯基时R2可为OH,及当R1系烷基 时则R2亦可为烷基,该烷基及醯基具有最高达 12个碳原子):Y代表H或OH,当Y为OH 时Z代表而当Y为H时,则Z代表H或此法包含 选自下述A至C之一方法:A:在伊弗林诺霉素 B、C或D,羟基一氨基伊弗林诺霉素B、C或 D或2─异恶唑基伊弗林诺霉素B、C或D之氮 宫能(nitrogenfunction)处 还原,B:使氨基伊弗林诺霉素B、C或D起N ─醯化反应,及C:使氨基伊弗林诺霉素B、C 或D起N─烷化反应。若有需要,可于此法之后 ,继以水解任何O─醯基N,N─二醯基,如此 制得之通式I之化合物系以游离态或药物合格盐 类之形式被分离。 2﹒根据上述请水专利部份第1项方法A之制法,此 法系使伊弗林诺霉素B;C或D原料在金属氢化 触媒存在下于一惰性溶剂内(最好系具高介电常 数者)藉氢化作用而在硝基处被还原,如此制得 之氨基伊弗林诺霉素系成游离态或药物合格盐态 而被分离。 3﹒根据上述请求专利部份第2项之制法,其中金属 氢化触媒系阮来镍。 4﹒根据上述请求专利部份第2或3项之制法,其中 溶剂系烷醇。 5﹒根据上述请求专利部份第4项之制法,其中溶剂 系甲氧基乙醇。 6﹒根据上述请求专利部份第2至5项中任何一项之 制法,其中伊沸林诺霉素B、C或D原料系为盐 态。 7﹒根据上述请求专利部份第6项之制法,其中之盐 系N─甲基葡萄胺盐。 8﹒根据上述请求专利部份第1项方法A之制法,此 法系使伊沸林诺霉素B、C或D原料在一可与水 相混之惰性有机溶剂内,以亚铬盐将其硝基处还 原,如此制得之氨基伊沸林诺霉素B、C或D可 成游离态或药物合格盐态被分离。 9﹒根据上述请求专利部份第8项之制法。其中亚 铬 盐系醋酸亚铬。 10﹒根据上述请求专利部份第8或9项之制法,其中 溶剂为烷醇。 11﹒根据上述请求专利部份第10项之制法,其中该 烷醇为甲醇。 12﹒根据上述请求专利部份第1项方法A之制法,此 法系使羟基一氨基伊沸林诺霉素B、C或D原料 在低级烷酵水溶液内铝汞齐在其羟胺基处还原, 铝永齐(以铝之量计)与羟基一氨基伊沸林诺霉 素原料之重量比大于2:1,如此制得之氨基伊 弗林诺霉素B、C或D系成游离态或药物合格盐 态而被分离。 13﹒根据上述请求专利部份第12项之制法,其中铝 求齐(以铝之量计)与羟基一氨基伊弗林诺霉素 原料之重量比大于5:1。 14﹒根据上述请求专利部份第13项之制法,其中重 量比在5:1至15:1之范围内。 15﹒根据上述请求专利部份第12至14项中任何一 项之制法,其中水与低级烷醇的容积比约为0﹒ 3。 16﹒根据上述请求专利部份第12至15项中任何一 项,之制法,其中低级烷醇为乙醇。 17﹒根据上述请求专利部份第1项方法A之制法,此 法系在一与水可相混合之含水有机溶剂内用金属 锌处理2-异恶唑基一伊沸林诺霉素B、C或D 原料而使该原料之异恶唑环于氮原子处被还原而 裂开,如此制得的氨基一伊沸林诺霉素B、C或 D系成游离态或药物合格盐态而被分离。 18﹒根据上述请求专利部份第17项之制法,其中该 还原性裂开反应可在中性情况下进行。 19﹒根据上述请求专利部份第18项之制法,其中在 中性情况下所进行之还原性裂开反应系用锌粉和 氯化铵而达致。 20﹒根据上述请求专利部份第19项之制法,其中锌 粉与原料之重量比约为1:1。 21﹒根据上述请求专利部份第19或20项之制法, 其中氯化铵与锌粉之重量比约为2﹒5:1。 22﹒根据上述请求专利部份第17项之制法,其中该 还原性裂开反应乃在硷性情况下进行。 23﹒根据上述请求专利部份第22项之制法,其中在 硷性情况下所进行之还原性裂开系用锌纷及选自 硷金属氢氧化物与第四铵氧氢化物之一氢氧化物 而达致。 24﹒根据上述请求专利部份第1项方法A或请求专利 部份第2至23项中任何一项之制法,此法乃于 还原步骤后使所生成之氨基一伊沸林诺霉素B、 C或D进行N一醯化反应或N一烷化反应,并将 如此制得之通式I之N一醯基或N一烷基衍生物 以游离态或药物合格盐态而被分离。 25﹒根据上述请求专利部份第1项方法A之制法,此 法系在醯化剂存在下用锌粉使伊弗林诺霉素B、 C或D原料在其硝基处被还原醯化,并使所生成 产物之任何O一乙醯基或N,N一二乙醯基水解 ,如此制得之N一醯基一氨基伊沸林诺霉素B、 C或D或N一醯基一N一羟基一氨基伊弗林诺霉 素B、C或D系以游离态或药物合格盐态而被分 离。 26﹒根据上述请求专利部份第25项之制法,其中该 还原性醯化保用锌粉及酸酐达成,此酸酐为不含 酸者。 27﹒根据上述请求专利部份第11项方法B或请求专 利部份第24项之制法,其中氨基伊弗林诺霉素 B、C或D之N醯化反应系用酸酐达成;若有需 要可于醯化步骤后,将任何O一醯基或N,N一 二醯基水解,如此制得之N一醯基衍生物系以游 离态或药物合格盐熊而被分离。 28﹒根据上述请求专利部份第27项之制法,其中N 一醯化反应系用一对称酸酐达成。 29﹒根据上述请求专利部份第27项之制法,其中N 一醯化反应系用一混合酸酐达成。 30﹒根据上述请求专利部份第29项之制法,其中构 成该混合酸酐之一酸系环烷羧酸。 31﹒根据上述请求专利部份第29项之制法,其中构 成混合酸酐之一酸系氨基酸,该酸之氨基在行N 一醯化反应中被一适当保护基保护,该保护基随 后被移除。 32﹒根据上述请求专利部份第30或31项之制法, 其中构成混合酸酐之另一酸系氯甲酸。 33﹒根据上述请求专利部份第27至29项中任何一 项之制法,其中N一醯化反应乃在烷醇存在下进 行。 34﹒根据上述请求专利部份第33项之制法,其中烷 醇系异丙醇。 35﹒根据上述请求专利部份第1项方法C之制法,其 中N一烷化反应乃由氨基伊弗林诺霉素进行还原 烷化反应而达致。 36﹒根据上述请求专利部份第35项之制法,其中使 氨基一伊弗林诺霉素B、C或D原料与一适当酸 反应,并使反应混合物或产物于阮来镍存在下氢 化,如此制得之N一烷基一氨基伊沸林诺B、C 或D系以游离态或药物合格盐态而被分离。 37﹒根据上述请求专利部份第36项之制法,其中使 氨基伊弗林诺霉素B、C或D原料与一适当醯反 应,复用氰代硼氢化钠还原反应产物,如此制得 之N一烷基一氨基伊弗林诺霉素B、C或D系以 游离或药物合格盐态而被分离。 38﹒根据上述请求专利部份第36项之制法,其中乃 使氨基伊弗林诺霉素B、C或D原料与过量之适 当醛反应,并使反应混合物或产物在氧化铂存在 下氢化,如此制得之N─二烷基一氨基伊沸林诺 霉素B、C或D系以游离态或药物合格盐态而被 分离。 39﹒根据上述请求专利部份第1项及实质上如本案 说 明书详细说明中所述之制法。 |
