7－(取代－)－8－(取代)－9－(取代的氨基)－6－去甲基－6－去氧四环素及其制备方法、组合物和用途

摘要

本发明提供了具下式结构的化合物，$其中Ｘ，Ｒ及Ｒ¹均如说明书中所定义。这些化合物作为抗生素是有用的。

主权项

1.一种下式化合物，及其药理学上可接受的有机及无机盐或金属 配合物，其特征在于：其中 X选自卤素或三氟甲烷磺酰氧基；卤素选自溴，氯，氟和碘；R和R¹是相 同或不同，它们是选自氢；硝基；氨基；选自氯，溴，氟或碘的卤 素；氰基；羟基；或-NR²R³；当R或R¹＝-NR²R³且R²＝氢，R³＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基 或1，1-二甲乙基； 且当R²＝甲基或乙基， R³＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基； 且当R²＝正丙基， R³＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基； 且当R²＝1-甲乙基， R³＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基； 且当R²＝正丁基， R³＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基； 且当R²＝1-甲丙基， R³＝2-甲丙基； 当R或R¹＝-NR²R³且R²＝氢， R³选自R⁴(CH₂)_nCO-或R^4＇(CH₂)_nSO₂-； 当R³＝R⁴(CH₂)_nCO-且n＝0， R⁴选自氢；氨基；羟氨基；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正 丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1， 1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二 甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或 1-甲基-1-乙丙氨基的直链或支链单(C₁-C₆)烷氨基基团及其相应的 非对映体和对映体；选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1， 2-二甲基环丙基，反式-2，3-二甲基环丙基，顺式-2，3-二甲基环丙 基，环丁基，反式-2，3-二甲基环丁基，顺式-2，3-二甲基环丁基，环 戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环〔2·2·1〕庚-2-基，或二环〔2 ·2·2〕辛-2-基氨基的(C₃-C₈)环烷基氨基基团及其相应的非对映 体和对映体；选自二甲氨基，二乙氨基，甲基(乙基)氨基，乙基(1- 甲乙基)氨基或由甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙 基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基， 2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2- 二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙 基丙基氨基所组合的二烷基氨基的直链或支链二(C₁-C₆)烷氨基基 团及其相应的非对映体和对映体；选自甲氧基，乙氧基，丙氧基， 丁氧基，戊氧基或己氧基氨基的(C₁-C₆)烷氧氨基基团；选自环丙 氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，反式 -2，3-二甲基环丙氧基，顺式-2，3-二甲基环丙氧基，环丁氧基，反式 -2，3-二甲基环丁氧基，顺式-2，3-二甲基环丁氧基，环戊氧基，环己 氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环〔2·2·1〕庚-2-基氧基，或二环〔2 ·2·1〕辛-2-基氧基氨基的(C₃-C₈)环烷氧氨基基团及其相应的非 对映体和对映体；选自苄氧基，2-苯乙氧基，α-苯乙氧基，(2-萘基) 甲氧基，(1-萘基)甲氧基或苯丙氧基氨基的(C₇-C₁₀)芳烷氧基氨 基；选自氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基， 2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯 烷基，2-氮杂二环〔2·1·1〕己-2-基，5-氮杂二环〔2·1·1〕己-5- 基，2-氮杂二环〔2·2·1〕庚-2-基，7-氮杂二环〔2·2·1〕庚-7-基， 或2-氮杂二环〔2·2·2〕辛-2-基的(C₂-C₈)氮杂环烷基基团及其相 应的非对映体及其对映体；选自吗啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4- 羟基哌嗪基，4-(C₁-C₄)烷氧哌嗪基，硫代吗啉基，四氢-1，2-噁嗪 基，异噁唑烷基，吡唑烷基，2-甲基吡唑烷基，2，5-二氮杂二环〔2· 2·2〕庚-2-基，或2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2·2·1〕庚-2-基的氮杂 环烷基基团及其相应的非对映体和对映体；选自1-咪唑基，1-吡咯 基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，或2-四唑基 的氮杂环基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸或α-氨基丁酸的羧基 (C₂-C₄)烷氨基基团及其光学异构体；选自2-或3-呋喃基，2-或3- 噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-哒嗪基，2-吡嗪基或2-(咪唑基) 氨基的(杂环)氨基基团及其取代的类似物(取代基选自直链或支 链的(C₁-C₆)烷基)；选自苯氨基或萘氨基的(C₆-C₁₀)芳氨基基团； 选自4-(乙酰氨基)苯基，2-，3-或4-卤代苯基，2-，3-，或4-(C₁-C₄) 烷基苯基，或2-，3-或4-羧基苯氨基的取代的(C₆-C₁₀)芳氨基基团； 选自苄基，2-苯乙基，α-苯乙基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)甲基或苯 丙氨基的(C₇-C₁₀)芳基烷氨基基团；选自甲基，乙基，正丙基，1- 甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基的直链或支 链(C₁-C₄)烷基基团；选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基的 (C₃-C₆)环烷基基团；取代的(C₃-C₆)环烷基基团(取代基选自 (C₁-C₃)烷基，氰基，氨基或(C₁-C₃)酰基)；选自苯基，α-萘基或 β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团；取代的(C₆-C₁₀)芳基基团(取代基选 自卤素(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基， (C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁-C₃)烷氧基或羧基)；选自苄基，1-苯乙基， 2-苯乙基或苯丙基的(C₇-C₉)芳烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基， α-羟基-1-甲乙基或α-羟丙基的α-羟基(C₁-C₃)烷基基团；选自硫甲 基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲基-乙基或α-巯丙基的α-巯基(C₁-C₃)烷 基基团；卤代(C₁-C₃)烷基基团；一个杂环基团选自具有1个N、O、 S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或 吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二 个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环；选 自乙酰基，丙酰基，氯代乙酰基，三氟乙酰基，(C₃-C₆)环烷羰基， 选自苯甲酰基或萘甲酰基的(C₆-C₁₀)芳酰基，卤代(C₆-C₁₀)芳酰 基或(杂环)羰基的酰基或卤代酰基基团，其中杂环基团选自具有1 个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个 苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环： Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环或者是具有一个或二个 N、O、SSe杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； 选自甲氧羰基，乙氧羰基，直链或支链丙氧羰基，直链或支链丁氧 羰基或烯丙基氧羰基的(C₁-C₄)烷氧羰基基团；α-氨基甲氧羰基； 卤代甲氧羰基；乙烯基或取代的乙烯基基团[取代基选自(C₁-C₃) 烷基基团，卤素，选自苯基，α-萘基或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团， 取代的(C₆-C₁₀)芳基基团(取代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三 卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁- C₃)烷氨基或羧基)，卤代(C₁-C₃)烷基基团；一个杂环基团选自具有 1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环： Z＝N，O，S或Se]； (C₁-C₄)烷氧基团；选自苯氧基或取代苯氧基(取代基选自卤素， (C₁-C₄)烷基，硝基，氰基，硫羟基，氨基，羧基，二(C₁-C₃)烷氨基) 的C₆-芳氧基基团；(C₇-C₁₀)芳基烷氧基基团；乙烯氧基或取代的乙 烯氧基团(取代基选自(C₁-C₄)烷基，氰基，羧基，或选自苯基，α-萘 基或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基)；R^aR^b氨基(C₁-C₄)烷氧基团，其中R^aR^b是一直或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁 基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或 -(CH₂)₂W(CH₂)₂-其中W选自-N(C₁-C₃)直链或支链烷基，-NH，-NOB[B 选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S；或R^aR^b氨氧基团，其中R^aR^b是直链或 支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙 基，2-甲丙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或-(CH₂)₂W(CH₂)₂-，其中W选自- N(C₁-C₃)-直链或支链烷基，-NH，-NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S； 当R³＝R⁴(CH₂)_nCO-且n＝1-4， R⁴选自氢；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基， 2-甲丙基或1，1-二甲乙基的直链或支链(C₁-C₄)烷基基团；选自环 丙基，环丁基，环戊基或环己基的(C₃-C₆)环烷基基团；取代的 (C₃-C₆)环烷基基团(取代基选自(C₁-C₃)烷基，氰基，氨基或 (C₁-C₃)酰基)；选自苯基，α-萘基或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团； 取代的(C₆-C₁₀)芳基基团(取代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三 卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁- C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷基基团；酰氧基或卤代酰氧基基 团，选自乙酰基，丙酰基，氯代乙酰基，三氯乙酰基，(C₃-C₆)环烷 羰基，选自苯甲酰基或萘甲酰基的(C₆-C₁₀)芳酰基，卤代(C₆-C₁₀) 芳酰基，(C₁-C₄)烷基苯甲酰基，(杂环)羰基，该杂环基团选自具有 1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷基氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳 烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二 个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； (C₁-C₄)烷氧基团；选自苯氧基或取代苯氧基(取代基选自卤素， (C₁-C₄)烷基，硝基，氰基，硫羟基，氨基，羧基，二(C₁-C₃)烷氨 基)的C₆-芳氧基团；(C₇-C₁₀)芳基烷氧基团；选自甲硫基，乙硫 基，丙硫基或烯丙硫基的(C₁-C₃)烷硫基基团；选自苯硫基或取代 的苯硫基(取代基选自卤素，(C₁-C₄)烷基，硝基，氰基，硫羟基， 氨基，羧基，二(C₁-C₃)烷氨基)的C₆-芳硫基基团；选自苯磺酰基 或取代的苯磺酰基(取代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代 (C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁-C₃)烷 氨基或羧基)的C₆-芳基磺酰基团；(C₇-C₈)芳基烷硫基团；一个杂 环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环， 并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基。氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环；羟基 基团；巯基基团；选自羟甲基，α-羟乙基或α-羟基-1-甲乙基或α-羟 丙基的α-羟基(C₁-C₃)烷基基团；卤代(C₁-C₃)烷基基团；选自乙 酰基，丙酰基，氯代乙酰基，三氟乙酰基，(C₃-C₆)环烷羰基，选自 苯甲酰基或萘甲酰基的(C₆-C₁₀)芳酰基，卤素取代的(C₆-C₁₀)芳 酰基，或(杂环)羰基的酰基或卤代酰基基团，该杂环基团选自具有 一个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原 子的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取代基 选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁- C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷基选自苄基，1- 苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； 选自甲氧羰基，乙氧羰基，直链或支链丙氧羰基，烯丙氧羰基或直链 或支链的丁氧羰基的(C₁-C₄)烷氧羰基基团；R^aR^b氨基(C₁-C₄)烷氧 基团，其中R^aR^b是一直或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基， 1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或 -(CH₂)₂W(CH₂)₂-其中W选自-N(C₁-C₃)直链或支链烷基，-NH， -NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S；或R^aR^b氨氧基团，其中R^aR^b是直链或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁 基，1-甲丙基，或2-甲丙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或-(CH₂)₂W(CH₂)₂-， 其中W选自-N(C₁-C₃)直链或支链烷基，-NH，-NOB[B选自氢或 (C₁-C₃)烷基]，O或S； 且当R³＝R⁴(CH₂)_nCO-且n＝2-4， R⁴选自氨基；羟氨基；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1- 甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2- 二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3- 甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙丙氨基的直链或支 链单(C₁-C₆)烷氨基基团及其相应的非对映体和对映体；选自环丙基， 反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1，2-二甲基环丙基，反式-2，3-二甲基环 丙基，顺式-2，3-二甲基环丙基，环丁基，反式-2，3-二甲基环丁基，顺式 -2，3-二甲基环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环 [2·2·1]庚-2-基，或二环[2·2·2]辛-2-基氨基的(C₃-C₈)环烷基氨 基基团及其相应的非对映体和对映体；选自二甲氨基，二乙氨基，甲 基(乙基)氨基，乙基(1-甲乙基)氨基或由甲基，乙基，正丙基，1-甲乙 基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1- 二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基， 2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙基 丙基氨基所组合的二烷基氨基的直链或支链二(C₁-C₆)烷氨基基团及 其相应的非对映体和对映体；选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基， 戊氧基或己氧基氨基的(C₁-C₆)烷氧氨基基团；选自环丙氧基，反 式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，反式-2，3-二甲 基环丙氧基，顺式-2，3-二甲基环丙氧基，环丁氧基，反式-2，3-二甲 基环丁氧基，顺式-2，3-二甲基环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环 庚氧基，环辛氧基，二环[2·2·1]庚-2-基氧基，或二环 [2·2·1]辛-2-基氧基氨基的(C₃-C₈)环烷氧氨基基团及其相应的非 对映体和对映体；选自苄氧基，2-苯乙氧基，α-苯乙氧基，(2-萘基) 甲氧基，(1-萘基)甲氧基或苯丙氧基氨基的(C₇-C₁₀)芳烷氧基氨 基；选自氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基， 2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯 烷基，2-氮杂二环〔2·1·1〕己-2-基，5-氮杂二环〔2·1·1〕己-5- 基，2-氮杂二环〔2·2·1〕庚-2-基，7-氮杂二环〔2·2·1〕庚-7-基， 或2-氮杂二环〔2·2·2〕辛-2-基的(C₂-C₈)氮杂环烷基基团及其相 应的非对映体及其对映体；选自吗啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4- 羟基哌嗪基，4-(C₁-C₄)烷氧哌嗪基，硫代吗啉基，四氢-1，2-噁嗪 基，异噁唑烷基，吡唑烷基，2-甲基吡唑烷基，2，5-二氮杂二环〔2· 2·2〕庚-2-基，或2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2·2·1〕庚-2-基的氮杂 环烷基基团及其相应的非对映体和对映体；选自1-咪唑基，1-吡咯 基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，或2-四唑基 的氮杂环基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸或α-氨基丁酸的羧基 (C₂-C₄)烷氨基基团及其光学异构体；选自2-或3-呋喃基，2-或3- 噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-哒嗪基，2-吡嗪基或2-(咪唑基) 氨基的(杂环)氨基基团及其取代的类似物(取代基选自直链或支 链的(C₁-C₆)烷基)；选自苯氨基或萘氨基的(C₆-C₁₀)芳氨基基团； 选自4-(乙酰氨基)苯基，2-，3-或4-卤代苯基，2-，3-，或4-(C₁-C₄) 烷基苯基，或2-，3-或4-羧基苯氨基的取代的(C₆-C₁₀)芳氨基基 团；选自苄基，2-苯乙基，α-苯乙基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)甲基 或苯丙氨基的(C₇-C₁₀)芳基烷氨基基团；选自叔丁氧羰基氨基，烯 丙氧羰基氨基，甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基或丙氧羰基氨基的 (C₁-C₄)烷氧羰基氨基基团； 当R³＝R^4′(CH₂)_nSO₂-且n＝0， R^4′选自氨基；羟氨基；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁 基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1- 二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲 丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1- 甲基-1-乙丙氨基的直链或支链单(C₁-C₆)烷氨基基团及其相应的 非对映体和对映体；选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1， 2-二甲基环丙基，反式-2，3-二甲基环丙基，顺式-2，3-二甲基环丙 基，环丁基，反式-2，3-二甲基环丁基，顺式-2，3-二甲基环丁基，环 戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环〔2·2·1〕庚-2-基，或二环〔2 ·2·2〕辛-2-基氨基的(C₃-C₈)环烷基氨基基团及其相应的非对映 体和对映体；选自二甲氨基，二乙氨基，甲基(乙基)氨基，乙基(1- 甲乙基)氨基或由甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙 基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基， 2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2- 二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙 基丙基氨基所组合的二烷基氨基的直链或支链二(C₁-C₆)烷氨基基 团及其相应的非对映体和对映体；选自甲氧基，乙氧基，丙氧基， 丁氧基，戊氧基或己氧基氨基的(C₁-C₆)烷氧氨基基团；选自环丙 氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，反式 -2，3-二甲基环丙氧基，顺式-2，3-二甲基环丙氧基，环丁氧基，反式 -2，3-二甲基环丁氧基，顺式-2，3-二甲基环丁氧基，环戊氧基，环己 氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环〔2·2·1〕庚-2-基氧基，或二环〔2 ·2·1〕辛-2-基氧基氨基的(C₃-C₈)环烷氧氨基基团及其相应的非 对映体和对映体；选自苄氧基，2-苯乙氧基，α-苯乙氧基，(2-萘基) 甲氧基，(1-萘基)甲氧基或苯丙氧基氨基的(C₇-C₁₀)芳烷氧基氨 基；选自氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基， 2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯 烷基，2-氮杂二环〔2·1·1〕己-2-基，5-氮杂二环〔2·1·1〕己-5- 基，2-氮杂二环〔2·2·1〕庚-2-基，7-氮杂二环〔2·2·1〕庚-7-基， 或2-氮杂二环〔2·2·2〕辛-2-基的(C₂-C₈)氮杂环烷基基团及其相 应的非对映体及其对映体；选自吗啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4- 羟基哌嗪基，4-(C₁-C₄)烷氧哌嗪基，硫代吗啉基，四氢-1，2-噁嗪 基，异噁唑烷基，吡唑烷基，2-甲基吡唑烷基，2，5-二氮杂二环〔2· 2·2〕庚-2-基，或2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2·2·1〕庚-2-基的氮杂 环烷基基团及其相应的非对映体和对映体；选自1-咪唑基，1-吡咯 基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，或2-四唑基 的氮杂环基团；选自苯氨基或萘氨基的(C₆-C₁₀)芳氨基；选自苄基， α-苯乙基，α-苯乙基，(α-萘基)甲基，(1-萘基)甲基或苯丙氨基的 (C₇-C₁₀)芳基烷氨基基团；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正 丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基的直链或支链(C₁-C₄) 烷基基团；选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基的(C₃-C₆)环烷 基基团；取代的(C₃-C₆)环烷基基团(取代基选自(C₁-C₃)烷基， 氰基，氨基或(C₁-C₃)酰基)；选自苯基，α-萘基或β-萘基的(C₆-C₁₀) 芳基基团；取代的(C₆-C₁₀)芳基基团(取代基选自卤素，(C₁-C₄) 烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁-C₄)烷氧羰 基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；卤代(C₁-C₃)烷基基团；一个杂环基 团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任 意稠合有一个苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环： Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附啶咪唑基， 或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原 子的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取代基 选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基，氰基，(C₁- C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷基选自苄基，1- 苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，R^aR^b氨基(C₁-C₄)烷氧基团，其中R^aR^b是一直或支链(C₁-C₄)烷基选自甲 基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基或R^aR^b是 (CH₂)_n，n＝2-6或-(CH₂)₂W(CH₂)₂-其中W选自-N(C₁-C₃)直链或支链 烷基，-NH，-NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S；或R^aR^b氨氧基团， 其中R^aR^b是直链或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙 基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或 -(CH₂)₂W(CH₂)₂-，其中W选自-N(C₁-C₃)-直链或支链烷基，-NH，-NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S； 当R³＝R^4′(CH₂)_nSO₂-且n＝1-4时， R^4′选自氢；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2- 甲丙基或1，1-二甲乙基的直链或支链(C₁-C₄)烷基基团；选自环丙基， 环丁基，环戊基或环己基的(C₃-C₆)环烷基基团；取代的(C₃-C₆)环 烷基基团(取代基选自(C₁-C₃)烷基，氰基，氨基或(C₁-C₃)酰基)；选 自苯基，α-萘基或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团；取代的(C₆-C₁₀)芳 基基团(取代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝 基，氨基，氰基，(C₁-C₄)烷氧羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；选自苄基， 1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基的(C₇-C₉)芳烷基基团；(C₁-C₄)烷氧基 团；选自苯氧基或取代苯氧基(取代基选自卤素，(C₁-C₃)烷基，硝基， 氰基，硫羟基，氨基，羧基，二(C₁-C₃)烷氨基)的C₆-芳氧基基团； (C₇-C₁₀)芳氧基基团；(C₇-C₁₀)芳基烷氧基基团；R^aR^b氨基(C₁- C₄)烷氧基团，其中R^aR^b是一直或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基， 正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或-(CH₂)₂W(CH₂)₂-其中W选自-N(C₁-C₃)直链或支 链烷基，-NH，-NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S；或R^aR^b氨氧基团， 其中R^aR^b是直链或支链(C₁-C₄)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙 基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或R^aR^b是(CH₂)_n，n＝2-6或 -(CH₂)₂W(CH₂)₂-，其中W选自-N(C₁-C₃)-直链或支链烷基，-NH， -NOB[B选自氢或(C₁-C₃)烷基]，O或S；选自甲硫基，乙硫基或正丙硫 基的(C₁-C₃)烷硫基基团；选自苯硫基或取代的苯硫基(取代基选自 卤素，(C₁-C₃)烷基，硝基，氰基，硫羟基，氨基，羧基，二(C₁-C₃) 烷氨基)的C₆-芳硫基基团；(C₇-C₈)芳基烷硫基基团；杂环基团选自具 有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有 一个苯并环或吡啶并环： Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饮和环； 羟基；巯基；氨基；羟氨基；选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基， 正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基， 1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1- 二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基 或1-甲基-1-乙丙氨基的直链或支链单(C₁-C₆)烷氨基基团及其相 应的非对映体和对映体；选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺 式-1，2-二甲基环丙基，反式-2，3-二甲基环丙基，顺式-2，3-二甲基 环丙基，环丁基，反式-2，3-二甲基环丁基，顺式-2，3-二甲基环丁 基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环〔2·2·1〕庚-2-基，或 二环〔2·2·2〕辛-2-基氨基的(C₃-C₈)环烷基氨基基团及其相应的 非对映体和对映体；选自二甲氨基，二乙氨基，甲基(乙基)氨基， 乙基(1-甲乙基)氨基或由甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基， 1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲 丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正乙基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基， 2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基- 1-乙基丙基氨基所组合的二烷基氨基的直链或支链二(C₁-C₆)烷氨 基基团及其相应的非对映体和对映体；选自甲氧基，乙氧基，丙氧 基，丁氧基，戊氧基或己氧基氨基的(C₁-C₆)烷氧氨基基团；选自 环丙氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基， 反式-2，3-二甲基环丙氧基，顺式-2，3-二甲基环丙氧基，环丁氧基， 反式-2，3-二甲基环丁氧基，顺式-2，3-二甲基环丁氧基，环戊氧基， 环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环〔2·2·1〕庚-2-基氧基，或二 环〔2·2·1〕辛-2-基氧基氨基的(C₃-C₈)环烷氧氨基基团及其相应 的非对映体和对映体；选自苄氧基，2-苯乙氧基，α-苯乙氧基，(2- 萘基)甲氧基，(1-萘基)甲氧基或苯丙氧基氨基的(C₇-C₁₀)芳烷氧 基氨基；选自氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶 基，2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基 吡咯烷基，2-氮杂二环〔2·1·1〕己-2-基，5-氮杂二环〔2·1·1〕己- 5-基，2-氮杂二环〔2·2·1〕庚-2-基，7-氮杂二环〔2·2·1〕庚-7- 基，或2-氮杂二环〔2·2·2〕辛-2-基的(C₂-C₈)氮杂环烷基基团及 其相应的非对映体及其对映体；选自吗啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪 基，4-羟基哌嗪基，4-(C₁-C₄)烷氧哌嗪基，硫代吗啉基，四氢-1， 2-噁嗪基，异噁唑烷基，吡唑烷基，2-甲基吡唑烷基，2，5-二氮杂二 环〔2·2·2〕庚-2-基，或2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2·2·1〕庚-2-基 的氮杂环烷基基团及其相应的非对映体和对映体；选自1-咪唑基， 1-吡咯基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，或2-四 唑基的氮杂环基团；选自苯氨基或萘氨基的(C₆-C₁₀)芳氨基基团， 选自苄基，2-苯乙基，α-苯乙基，(2-萘基)甲基，(1-萘基)甲基或苯 丙氨基的(C₇-C₁₀)芳基烷氨基基团；卤代(C₁-C₃)烷基基团；选自 乙酰基，丙酰基，氯代乙酰基，三氟乙酰基，(C₃-C₆)环烷羰基，选自 苯甲酰基或萘甲酰基的(C₆-C₁₀芳酰基，卤代(C₆-C₁₀)芳酰基，或 (杂环)羰基的酰基或卤代酰基基团，其中杂环基团选自具有1个 N、O、S或Se原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并 环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一 个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； 选自甲氧羰基，乙氧羰基，直链或支链丙氧羰基，烯丙基氧羰基或 直链或支链丁氧羰基的(C₁-C₄)烷氧羰基基团；R⁵选自氢；选自甲 基，乙基，正丙基或1-甲乙基的直链或支链(C₁-C₃)烷基基团；选 自苯基，α-萘基或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团；(C₇-C₉)芳烷基基 团；一个杂环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环 或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有 一个苯并环或吡啶并环： Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳 烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； 或-(CH₂)_nCOOR⁷其中n＝0-4，且R⁷选自氢；选自甲基，乙基，正 丙基或1-甲乙基的直链或支链(C₁-C₃)烷基基团；或选自苯基，α- 萘基，β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团；R⁶选自氢；选自甲基-，乙基，正 丙基或1-甲乙基的直链或支链(C₁-C₃)烷基；选自苯基，α-萘基或 β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基基团；(C₇-C₉)芳烷基；一个杂环基团选自 具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合 有一个苯并环或吡啶并环： Z＝N，O，S或Se或者是具有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有 一个苯并环或吡啶并环：Z或Z¹＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子 的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C₁-C₄)烷基，C₆-芳基；取代C₆-芳基(取 代基选自卤素，(C₁-C₄)烷氧基，三卤代(C₁-C₃)烷基，硝基，氨基， 氰基，(C₁-C₄)烷氧基羰基，(C₁-C₃)烷氨基或羧基)；(C₇-C₉)芳烷 基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基) 或者是具有1-3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个 N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环； 或-(CH₂)_nCOOR^7′其中n＝0-4且R^7′选自氢；选自甲基，乙基，正 丙基或1-甲乙基的直链或支链(C₁-C₃)烷基；或选自苯基，α-萘基 或β-萘基的(C₆-C₁₀)芳基；条件是R⁵和R⁶不能同时为氢；或R⁵与R⁶联在一起成-(CH₂)₂W(CH₂)₂-，其中W选自(CH₂)_n且n＝0-1，-NH， - N(C₁-C₃)直链或支链烷基，-N(C₁-C₄)烷氧基，氧，硫或取代的同族 物选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；