一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法

摘要

一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，涉及一种化合物的合成方法，尤其是合成4－氨基－N－((2R，3S)－3－氨基－2－羟基－4－苯丁基)－N－异丁基苯硫酰胺(安普那韦中间体)的方法。以L－苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化、CuBr₂/DMF溴代、钯炭还原等条件合成安普那韦中间体。合成路线选用较经济的苄基保护氨基，免除了氯甲酸苄酯的使用；卤代用溴化铜在常温下就可反应，避免了使用了氯溴甲烷和氯碘甲烷等昂贵试剂，且对空气没有污染，操作安全；脱苄氢化用Pd/C完成，避免使用昂贵的氢氧化钯，原料更便宜，并且整条路线产率较高，适合工业化生产的应用。

主权项

1.一种合成抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于合成路线如下所示：具体的反应过程如下：1)L-苯丙氨酸1与3～5当量的卤化苄在乙醇和水中回流，加入与卤化苄等当量的碱吸收反应生成的酸，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的二苄基保护的(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2；2)化合物2在二异丙基氨基锂的存在下，于-45～-78℃下与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体，异丙醇重结晶得白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-3-氧代-5-苯基戊酸叔丁酯3；3)化合物3在CuBr₂的催化体系中于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体(S)-4-(二苄基氨基)-2-溴-3-氧代-5苯基戊酸叔丁酯4；4)化合物4与大于20～25当量的酸常温下反应水解后脱羧，经萃取，干燥，过滤减压浓缩可得到产物(S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁酮5；5)化合物5溶解于溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂中，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得(2S，3S)-1-溴-3-(二苄基氨基)-4-苯基-2-丁醇6；6)将化合物6溶解于低级醇中，加入3～4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体(2S，3S)-3-(二苄氨基)-3-苄基-环氧丙烷7；7)将化合物7溶于醇中，加入20～25当量的异丁胺，60～80℃下搅拌3～5h结束反应，减压旋干得到浅黄色油状液体的(2S，3S)-3-(二苄氨基)-1-(异丁胺)-4-苯丁基-2-醇8；8)将化合物8溶于二氯甲烷中，在碱存在下，-10～0℃下加入1～2当量的溶于二氯甲烷的对硝基苯磺酰氯，室温下反应2～3h结束反应，经萃取，干燥旋干，得浅黄色的固体N-((2R，3S)-3-(二苄胺基)-2-羟基-N-异丁基-4-硝基-苯硫酰胺9；9)将产物9溶于甲醇中，用Pd/C和甲酸铵体系或Pd(OH)₂/H₂体系脱苄还原，反应结束后过滤，旋干甲醇，加稀盐酸后用乙酸乙酯萃取，再调节水层的PH＝8～10，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干，最后用甲醇重结晶得无色晶体4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)-N-异丁基苯硫酰胺10。