新颖的烷基取代的α-酮酯的制备方法

摘要

本发明涉及下式I和II的新的4-取代氮杂环丁酮：它们是制备碳杂青霉烯及碳杂头孢烯抗菌药物的中间产物，本发明也涉及用酸作媒介而得闭环反应来制得这类抗菌药物的方法。

主权项

1.一种制备下式化合物的方法：其中，R¹是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基； R²是选自氢和(C₁～C₆)烷基所组成的基团； R³是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH₃、OCOCF₃、OSO₂CH₃、 OSO₂Ph、OP(O)(OPh)₂部分的合适的离去基团；式-S(O)iR^a部分，其中i＝0， 1，2，R^a可为氢、(C_1～6)烷基、(C₃～C₇)环烷基、(C₂～C₆)链烯基、(C₂～C₆)炔 基、芳基、芳杂基、芳基(C₁～C₆)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环 基、(C₁～C₆)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C₁～C₆)烷基、稠芳杂环基、稠芳杂环基 (C₁～C₆)烷基、季铵化的芳杂基、季铵芳杂基(C₁～C₆)烷基、季胺杂环基、季胺 杂环基(C₁～C₆)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C₁～C₆)烷基、季胺稠芳杂 基、季胺稠芳杂基(C₁～C₆)烷基、季胺杂环基(C₁～C₆)硫代烷基，这些基团的 任一个都能被(C₁～C₆)烷基、氨基、(C₁～C₆)烷酰氨基、单-、二-和三-(C₁～C₆) 烷氨基、羟基、C₁～C₆烷氧基、巯基、C₁～C₆烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫 代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝 基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、C₁～C₆烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环 基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳基部分 中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部 分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C₁～C₆)烷基、 季胺杂环基、季胺杂环基(C₁～C₆)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C₁～C₆)烷 基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C₁～C₆)烷基和季胺杂环基(C₁～C₆)硫代烷 基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子 且上述部分的每个环中包括5或6个原子； 式-OR^a的部分，其中R^a的定义同上； 式-NR^hRⁱ，-N(R^h)ORⁱ，-N(R^h)NR^hRⁱ-NHSO₂R^k，-N≡C，-NCO，R^hRⁱP(O)NH-，-NHCN-NHP(O)R^h(ORⁱ)其中R^h和Rⁱ各自选自氢；取代或未取代的C₁～C₄烷基及有1～6个碳原子的 环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C₁～C₄)烷基，芳杂基及芳杂基(C₁～C₄)烷 基，其中杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子或R^h和Rⁱ结合在一起形成5和6 个环原子的环，其中R^h和Rⁱ或它们连接形成的环残基可被取代，其中的取代 基选自由氨基、单-、双-和三(C₁～C₃)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO₂NH₂、苯 基、苄基和烷氧基羰基所组成的组；其中R^k代表氢，取代或未取代的(C₁～C₃) 烷基，(C₂～C₆)烯基，(C₂～C₆)炔基，杂环基和芳杂基，其中杂原子选自1～4 个氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子，其中R^k上的取代基选自氨基，单 -、双-和三-(C₁～C₃)烷氨基，羟基，羧基，氟，SO₂NH₂，羧酰氨基及烷氧基羰 基； 下式的部分：-P(O)(ORⁱ)(OR^h)，-P(O)(NR^hRⁱ)₂-P(O)(OR^k)(NRⁱR^h)，-P(O)(OR^k)(NRⁱC(O)R^h)其中R^h，Rⁱ和R^k的定义同上； 下式的部分： -C≡C-R^a，-CH₂NRⁱR^h，-CH₂N(R^h)ORⁱ，CH₂N(R^k)NR^hRⁱ，-CH₂-F， -CH₂Cl，-CHF₂，-CH₂Br，-CH₂I，-CH₂OCOCH₃，-CH₂N(Rⁱ)C(O)Rⁱ， -CH₂-N(R^k)C(O)NR^hRⁱ，-CH₂-C(NOR^k)C(O)NR^hRⁱ， -CH₂NHSO₂R^k，CH₂NHP(O)(ORⁱ)(OR^h)，-CH₂P(O)(ORⁱ)(OR^h)， -CH₂P(O)(NR^hRⁱ)，-CHR^kNRⁱR^h，-CHR^kN(R^h)ORⁱ，-CHR^kN(R^k)NR^hRⁱ，-CHF₂， -CHCl₂，-CHR^kN(R^k)C(O)NR^hRⁱ，-CHR^kC(NOR^k)C(O)NR^hRⁱ， -CHR^kNHSO₂R^k，-CHR^kNHP(O)(OR₂)-(OR^h)，-CHR^kP(O)(ORⁱ)(OR^h)其中，R^a，R^k，Rⁱ和R^b的定义同上； R⁵是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团， 其特征在于，该方法包括使下式化合物与合适的酸反应，其中R¹，R²，R³和R⁵的定义同上，以及 R⁴是氢或是可被适当除去的酰氨基氮的保护基团； X是氧、硫，式NR⁶部分，其中R⁶为氢，直链或支链(C₁～C₆)低级烷基，式 NR⁷的部分，其中R⁷为羟基，直链或支链(C₁～C₆)低级烷氧基或甲硅烷氧基， 式N-NR⁸R⁹部分，其中R⁸和R⁹各自选自氢、低级烷基(C₁～C₆)、苄基、苯基、 CO₂R⁵(其中R⁵的定义同上)，或者R⁸和R⁹与氮原子连一起形成有5或6个原 子的环烷基。