4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的制备方法

摘要

本发明涉及4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的外消旋混合物、(S)构型和药学上可以接受的酸加成盐的制备方法，该方法包括的步骤详见说明书。

主权项

1.一种制备式(I)所示的化合物及其外消旋混合物、(S)构型体或药学上可以接受的酸加成盐的方法，式(I)为：该方法的特征在于：a)在惰性溶剂中，选择性地存在一种合适的碱的情况下，用式(III)所示的烷基化试剂将式(II)所示的哌啶进行N-烷基化反应，式(II)和(III)分别为：其中W¹表示合适的离去基团；b)式(II)所示的哌啶在惰性溶剂中与式(IV)所示的环氧化合物反应，式(IV)和(II)分别为：c)在惰性溶剂中，选择性地存在一种合适的氧化剂的情况下，环合式(VII)所示的硫脲衍生物，式(VII)为：其中W²表示如氢、卤素、C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基的基团；d)在惰性溶剂中，在选择性地存在一种合适的碱的情况下，式(VIII)所示的试剂与式(IX)所示的苯并噻唑反应，式(VIII)和(IX)分别为：在(VIII)和(IX)中，Q¹和Q²可选择在烷基化反应中能生成-N(CH₃)-的基团。当Q¹是合适的离去基团时，Q²是-NH(CH₃)，或者，当Q¹是-NH(CH₃)时，Q²是合适的离去基团；e)在惰性溶剂中和合适的还原剂存在下，式(X)所示的N-取代的4-哌啶酮与式(XI)所示的苯并噻唑胺反应，式(X)和(XI)分别为：f)用合适的拆解试剂，如手性酸，将式(I)化合物的外消旋混合物转化成非对映的盐的混合物，然后用物理方法，如选择性结晶或层析技术，分离上述混合物，最后通过在酸性或碱性含水介质中水解的方法，在选择性升高温度的条件下，将上述分离出的非对映的盐转化成式(I)化合物的相应的对映体形式；g)用对映纯的式(IV)所示的环氧化合物与式(II)所示的中间体，在惰性溶剂中反应得到对映纯的式(I)化合物；如果需要，通过用药学上可接受的酸处理，可将式(I)化合物转化成盐的形式，反过来也可用碱处理该盐，将其转化成游离碱。