１２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体

摘要

ヒトリポキシゲナーゼ（LOX）は、対応する生物活性ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）代謝産物を供給するように多価不飽和脂肪酸の酸化を触媒することに関与する鉄含有酵素のファミリーである。これらのエイコサノイドシグナル伝達分子は、血小板凝集、炎症、および細胞増殖などのいくつかの生理学的反応に関与している。血小板型12-(S)-LOX（12-LOX）は、皮膚疾患、糖尿病、血小板性血流遮断、血栓症、および癌におけるその明らかにされた役割のため、特に興味深い。本明細書において、4-((2-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド系骨格の同定および薬化学最適化を開示する。本化合物は、12-LOXに対するnMレベルの有効性、および関連するリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼよりもすぐれた選択性を示す。好適なADME特性を有することに加えて、本化合物はまた、ヒト血小板におけるPAR-4誘導性凝集およびカルシウム動員を阻害し、かつマウス/ヒトβ細胞における12-HETEを減少させる。本化合物はまた、12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害を処置または予防するための方法において使用することもできる。