磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法

摘要

式Ia至Id的化合物，其中X为S或O，mor为吗啉基团，以及R³为单环杂芳基，并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，用于调节脂类激酶包括PI3K的活性，以及用于治疗病症，诸如由脂类激酶介导的癌症。本发明披露了使用式Ia至Id的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。

主权项

1.选自式Ic和式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐其中：X为O或S；R¹为下式的基团：R²选自H、F、Cl、Br、I、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀杂芳基、C₁-C₆烷基、C₂-C₈烯基和C₂-C₈炔基；R³为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-NR¹⁰C(O)R¹¹、-N(C(O)R¹¹)₂、-NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、-NO₂、-SR¹⁰、-C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹⁰R¹¹、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₁₂烷基和-(C₁-C₁₂烷基)-OR¹⁰；R⁴和R⁵与它们所连接的N原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基和2，5-二氮杂-二环[2，2，1]-庚烷基，所述基团任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、＝NR¹²、-OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)，SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂-(C₁-C₆烷基)-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；或R⁴和R⁵中的一个为C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆烷基)_q-(C₂-C₂₀)杂环基或-(C₁-C₆烷基)_q-OR¹⁰，另一个为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-磺酰基吡喃基、-(C₁-C₆烷基)-(C₂-C₂₀)杂环基或-(C₁-C₆烷基)-(C₁-C₂₀)杂芳基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、磺酰基吡喃基、杂环基或杂芳基是未取代的或被C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆烷基)_q-OR¹⁰或-S(O)₂R¹⁰取代；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，或R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C₃-C₂₀杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH₂)_nOR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-CF₃、F、Cl、Br、I、-SO₂R¹⁰、-C(＝O)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)R¹¹、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；R¹⁴和R¹⁵独立选自H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_n-芳基，或R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的原子一起形成饱和或部分饱和的C₃-C₁₂碳环基，R³⁰为H或C₁-C₆烷基；mor为任选被一个或多个选自下列的基团取代的吗啉基团：F、Cl、Br、I、-C(C₁-C₆烷基)₂NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-C(R¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y)R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²S(O)₂R¹⁰、-CH(OR¹⁰)R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-C(＝Y)NR¹²OR¹⁰、-C(＝O)NR¹²S(O)₂R¹⁰、-C(＝O)NR¹²(CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁰R¹¹、-NO₂、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹¹、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²S(O)₂R¹⁰、-NR¹²SO₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂杂环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R¹⁰、-C(＝Y)OR¹⁰、-C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁰R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹⁰、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁰、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹²C(＝Y)R¹⁰、-NR¹²C(＝Y)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-NR¹²SO₂R¹⁰、＝NR¹²、-OR¹⁰、-OC(＝Y)R¹⁰、-OC(＝Y)OR¹⁰、-OC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、-OS(O)₂(OR¹⁰)、-OP(＝Y)(OR¹⁰)(OR¹¹)、-OP(OR¹⁰)(OR¹¹)，SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-S(O)(OR¹⁰)、-S(O)₂(OR¹⁰)、-SC(＝Y)R¹⁰、-SC(＝Y)OR¹⁰、-SC(＝Y)NR¹⁰R¹¹、任选取代的C₁-C₁₂烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₃-C₁₂碳环基、任选取代的C₂-C₂₀杂环基、任选取代的C₆-C₂₀芳基和任选取代的C₁-C₂₀杂芳基；Y为O、S或NR¹²；每个q独立为0或1；m为0或1；以及n为1、2、3、4、5或6；条件是：(i)当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R¹为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R²为H时，则R³不是选自以下的基团：未取代的咪唑基、被一个CH₃基团取代的咪唑基、未取代的嘧啶基、未取代的吡啶基或被一个F基团取代的吡啶基；(ii)当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R¹为(4-甲基哌嗪-1-基)甲基以及R²为H时，则R³不是选自以下的基团：未取代的吡唑基或被一个OH基团取代的吡啶基；以及(iii)当在式(Id)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R¹为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R²为H时，则R³不是选自以下的基团：未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基或被一个-OCH₃或-N(CH₃)₂基团取代的嘧啶基。