喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物：其中每个R¹、R²、W、X¹、X²、Z、a和b如在说明书中所定义；其制备方法；含有这些衍生物的药物组合物以及它们在制备用于提供抗－增殖作用的药物中的用途。期望式I的喹唑啉衍生物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶，特别是EGFR酪氨酸激酶介导的疾病，例如某些癌症。

主权项

1.一种式I的喹唑啉衍生物：其中：R¹选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基或选自下式的基团：                        Q²-X³-其中X³为直接键或为O，且Q²为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R³)、CO、CH(OR³)、CON(R³)、N(R³)CO、SO₂N(R³)、N(R³)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R³为氢或(1-6C)烷基，且其中R¹取代基中的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位上携带选自以下的取代基：卤代基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团：                        Q³-X⁴-其中X⁴为直接键或选自CO和N(R⁴)CO，其中R⁴为氢或(1-6C)烷基，且Q³为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团，而不是杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团：                        -X⁵-Q⁴其中X⁵为直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、C(R⁵)₂O、C(R⁵)₂S和C(R⁵)₂N(R⁵)，其中R⁵为氢或(1-6C)烷基，且Q⁴为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R¹上取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团：                        -X⁶-R⁶其中X⁶为直接键或选自O、N(R⁷)和C(O)，其中R⁷为氢或(1-6C)烷基，且R⁶为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中R¹上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；b为1、2、3、4或5；各R²可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：                        -X⁷-R⁸其中X⁷为直接键或选自O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且R⁸为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；Q¹为4、5、6或7元饱和或部分不饱和单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，及所述环通过环碳原子连接于式I中的氧原子上；a为0、1、2、3或4；各W可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：                        -X⁸-R¹⁰其中X⁸为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹¹)，其中R¹¹为氢或(1-6C)烷基，且R¹⁰为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；X¹选自CO和SO₂；X²为下式的基团：                -(CR¹²R¹³)_p-(Q⁵)_m-(CR¹⁴R¹⁵)_q-其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，每个R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵可以相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q⁵选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，且其中X²基团中的任何CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团：                        Q⁶-X⁹-其中X⁹为直接键或选自O、N(R¹⁶)、SO₂和SO₂N(R¹⁶)，其中R¹⁶为氢或(1-6C)烷基，且Q⁶为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X⁹为直接键时，Q⁶为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R¹⁷)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R¹⁷为氢或(1-6C)烷基，且其中在任何Z基团中的任何CH₂或CH₃基团，而不是杂环基环中的CH₂基团，任选在每个所述CH₂或CH₃基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团：                        -X¹⁰-R¹⁸其中X¹⁰为直接键或选自O、CO、SO₂和N(R¹⁹)，其中R¹⁹为氢或(1-4C)烷基，和R¹⁸为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，条件是所述氧代取代基不在与所述杂环基中的环氧原子相邻的环碳原子上；条件是：(i)当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基，R¹为氢或(1-3C)烷氧基和X¹为CO时，则a为0和Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及式Q⁶-X⁹-的基团；和(ii)当Q¹为哌啶基时，则Z为氢；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。