作为热激转录因子1的抑制剂的稠合的1,4-二氢二噁烯衍生物

摘要

本发明涉及式I的化合物，其中A₁、A₂、R₄和Q是如本文定义的。本发明的化合物是热激因子1(HSF1)的抑制剂。特别地，本发明涉及这些化合物作为用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的用途。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。

主权项

一种以下示出的式I的化合物：其中：A₁选自N或CR₁，A₂选自N或CR₂，前提条件是A₁或A₂中的仅一个能够是N；R₁和R₂各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、(1‑2C)烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷基或(1‑2C)卤代烷氧基；R₄选自氢、氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1‑4C)烷基、(1‑4C)烷氧基、或下式的基团：W‑X‑Y‑Z其中W是不存在的或是(1‑3C)亚烷基；X是‑O‑或‑N(R^a)‑，其中R^a选自氢或(1‑2C)烷基；Y是不存在的或是(1‑3C)亚烷基；Z是氢、(1‑6C)烷基、或(3‑6C)环烷基；并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷基或(1‑2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；Q选自式II的基团：其中A_4a和A_4b各自独立地选自N或CR₉，其中存在的每个R₉独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR^dR^e、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；并且其中存在于R₉取代基中的任何(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^fR^g或(1‑3C)烷氧基，其中R^f和R^g各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；A_4c是N或CR₁₀；R₁₀选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基或基团W¹‑X¹‑Y¹‑X⁴‑Z¹其中W¹是不存在的或是式–[CR^hRⁱ]_p‑的连接基，其中p是选自1、2、3或4的整数，并且R^h和Rⁱ各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X¹是不存在的或是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR^j)‑、‑N(R^j)‑、‑N(R^j)‑C(O)‑、‑N(R^j)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R^j)‑、‑N(R^j)C(O)N(R^j)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑S(O)₂N(R^j)‑、或‑N(R^j)SO₂‑，其中R^j选自氢或甲基；Y¹是不存在的或是式–[CR^kR^l]_q‑的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R^k和R^l各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X⁴是不存在的或是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR^j)‑、‑N(R^j)‑、‑N(R^j)‑C(O)‑、‑N(R^j)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R^j)‑、‑N(R^j)C(O)N(R^j)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑S(O)₂N(R^j)‑、或‑N(R^j)SO₂‑，其中R^j选自氢或甲基；并且Z¹是(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z¹被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^mRⁿ、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NR^mRⁿ、NR^mC(O)Rⁿ、NR^mS(O)₂Rⁿ和S(O)₂NR^mRⁿ；其中R^m和Rⁿ各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或R^m和Rⁿ能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4‑6元杂环；并且其中存在于Z¹上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^oR^p、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基；其中R^o和R^p选自氢或(1‑2C)烷基；前提条件是，当A_4a和A_4b中的至少一个是N或CR₉时，R₁₀仅是氢、卤素或叔丁基，其中R₉是如上文定义的、不同于氢的取代基；或Q是式III的基团：其中A₅选自N或CR₅，其中R₅选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR^qR^u、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^q和R^u各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基，并且其中存在于R₅取代基中的任何(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^vR^w或(1‑3C)烷氧基，其中R^v和R^w各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；环A是：稠合的苯环；稠合的5元或6元碳环；包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；A₆选自N、O、S、S(O)、S(O)₂、CR₆、C(R₆)₂、NR₆₀，其中R₆选自氢、氧代、氟、氯、(1‑2C)烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷氧基或(1‑2C)卤代烷基，并且R₆₀是氢、O^‑、(1‑6C)烷基、‑C(O)‑R₆₁、‑C(O)O‑R₆₁、或–C(O)N(R₆₂)R₆₁，其中R₆₁选自氢、(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₆₂选自氢或(1‑3C)烷基；A₇选自N、O、CR₇、S、S(O)、S(O)₂、C(R₇)₂、NR₇₀，其中R₇₀是氢、O^‑、(1‑6C)烷基、‑C(O)‑R₇₁、‑C(O)O‑R₇₁或–C(O)N(R₇₂)R₇₁，其中R₇₁选自氢、(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₇₂选自氢或(1‑3C)烷基；m是0、1、或2；R₇和R₁₁各自独立地是卤素、氰基、氧代或基团W²‑X²‑Y²‑X³‑Z²其中W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r‑的连接基，其中r是选自1、2、3或4的整数，并且R^x和R^y各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X²是不存在的、是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR^z)‑、‑N(R^z)‑、–N(R^z)‑C(O)‑、‑N(R^z)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R^z)‑、‑N(R^z)C(O)N(R^z)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑S(O)₂N(R^z)‑、或‑N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s‑的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R^bb各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X³是不存在的、是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(OR^cc)‑、‑N(R^cc)‑、–N(R^cc)‑C(O)‑、–N(R^cc)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(R^cc)‑、‑N(R^cc)C(O)N(R^cc)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑S(O)₂N(R^cc)‑、或‑N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且Z²是氢、(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基，并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基、(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4‑6元杂环；并且其中存在于Z²上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ffR^gg、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基；其中R^ff和R^gg选自氢或(1‑2C)烷基；前提条件是，当R₇是氢时(即，当W²、X²、Y²和X³是不存在的并且Z²是氢时)，则环A不是稠合的二噁烷环；并且当A₁和A₂两者均是CH并且R₄是H时，Q不是吡啶‑4‑基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。