异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途

摘要

本发明涉及式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹与n如说明书中的式I所定义。本发明也涉及制备该化合物的方法，以及制备过程中所使用的新颖中间体、含有该化合物的药用组合物，以及该化合物于医疗上的用途。

主权项

1.一种式I的化合物：其中：R¹为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，其中所述环可由一或多个A取代；R²和R³独立选自H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-芳基、C_1-6-烷基-杂芳基、C_1-6-烷基-杂环烷基和C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基，其中R²和R³可由一或多个A取代；R⁴和R⁶独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6烷基、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、(CO)R¹⁰、O(CO)R¹⁰、O(CO)OR¹⁰、C(O)OR¹⁰、O(CNR¹⁰)OR¹¹、C_1-6-烷基OR¹⁰、OC_2-6-烷基OR¹⁰、C_1-6-烷基(CO)R¹⁰、OC_1-6-烷基(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基CO₂R¹⁰、OC_1-6-烷基CO₂R¹⁰、C_1-6-烷基氰基、OC_2-6-烷基氰基、C_0-6-烷基NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰R¹¹、C_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、OC_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基SR¹⁰、OC_2-6-烷基SR¹⁰、C_0-6-烷基(SO)R¹⁰、OC_2-6-烷基(SO)R¹⁰、C_0-6-烷基SO₂R¹⁰、OC_2-6-烷基SO₂R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、(CO)NR¹⁰R¹¹、O(CO)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰OR¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、SO₃R¹⁰，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R⁴和R⁶可由一或多个A取代，以及其中任一环烷基或芳基任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；R⁵选自H、F、Cl、Br、I、硝基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、C_1-6-烷基杂芳基、OC_1-6-烷基芳基、OC_1-6-烷基杂芳基、C_1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC_1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R¹⁰、O(CO)R¹⁰、O(CO)OR¹⁰、C(O)OR¹⁰、O(CN)OR¹⁰、C_1-6-烷基OR¹⁰、OC_2-6-烷基OR¹⁰、C_1-6-烷基(CO)R¹⁰、OC_1-6-烷基(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基CO₂R¹⁰、C_1-6-烷基氰基、OC_2-6-烷基氰基、C_0-6-烷基NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰R¹¹、C_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、OC_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基SR¹⁰、OC_2-6-烷基SR¹⁰、C_0-6-烷基(SO)R¹⁰、OC_2-6-烷基(SO)R¹⁰、C_0-6-烷基SO₂R¹⁰、OC_2-6-烷基SO₂R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、(CO)NR¹⁰R¹¹、O(CO)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰OR¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、SO₃R¹⁰，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R⁵可由一或多个A取代，以及其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；R⁷选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC_1-4-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基和C_3-8-环烷基；R⁸和R⁹独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6烷基、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基和OC_2-6-炔基，或者，其中n大于1，相邻碳原子上的二个或更多个R⁸和/或R⁹可以不存在，以形成烯基或炔基部分；R¹⁰和R¹¹独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6烷基、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_0-6-烷基-杂环烷基、OC_1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基，及C_1-6烷基杂芳基，其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S，以及任一环状部分任选由选自烷基、卤代、羟基、氧烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基卤代、OC_1-6烷基、OC_1-6-烷基卤代、C_2-6-烯基、OC_2-6-烯基、C_2-6-炔基、OC_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷基-C_3-8-环烷基、OC_0-6-烷基-C_3-8-环烷基、芳基、C_1-6-烷基芳基、OC_0-6-烷基芳基、C_1-6-烷基-杂环基、C_1-6-烷基-杂环烷基、OC_0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R¹⁰、O(CO)R¹⁰、O(CO)OR¹⁰、O(CNR¹⁰)OR¹¹、C_1-6-烷基OR¹⁰、OC_2-6-烷基OR¹⁰、C_1-6-烷基(CO)R¹⁰、OC_1-6-烷基(CO)R¹⁰、C_0-6-烷基CO₂R¹⁰、OC_1-6-烷基CO₂R¹⁰、C_1-6-烷基氰基、OC_2-6-烷基氰基、C_0-6-烷基NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、OC_1-6-烷基(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基SR¹⁰、OC_2-6-烷基SR¹⁰、C_0-6-烷基(SO)R¹⁰、OC_2-6-烷基(SO)R¹⁰、C_1-6-烷基SO₂R¹⁰、OC_2-6-烷基SO₂R¹⁰、C_0-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基(SO₂)NR¹⁰R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)R¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(SO₂)NR¹⁰R¹¹、(CO)NR¹⁰R¹¹、O(CO)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰OR¹¹、C_0-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_2-6-烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、SO₃R¹⁰，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中所述5-至7-元环任选由一或多个R¹⁰和R¹¹取代；以及n选自1、2、3、4、5、6、7和8；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合；条件是本发明不是下列化合物：1)4-[(5-溴-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，2)5-溴-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，3)4-[(5-氯-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸，4)5-氯-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，5)4-[(1，3-二氢-5-甲氧基-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，6)2，3-二氢-5-甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，7)4-[(5-氰基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，8)2，3-二氢-1-氧代-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-5-腈，9)4-[(5-氟-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，10)5-氟-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，11)2，3-二氢-5-(甲氧基甲基)-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，12)2，3-二氢-5-羟基-2-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-异吲哚-1-酮，13)2-[[(2R)-4，4-二乙氧基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-2，3-二氢-7-甲氧基-1H-异吲哚-1-酮，14)2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[(2R)-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-1H-异吲哚-1-酮，15)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸，16)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙酯，17)5-氟-2，3-二氢-2-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-异吲哚-1-酮，18)[[2，3-二氢-2-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-氧代-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙酯，19)(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯，20)(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯，21)(5-苯氧基甲基-2-(1-苯基-3-甲基-丁基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸，22)5，6-二甲氧基-1-氧代-N-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚，23)5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3-氧代-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚，24)2，3-二氢-3-烯丙基-3-羟基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮，25)2，3-二氢-2-苄基-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，26)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，27)2，3-二氢-3-烯丙基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮，28)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基)丁基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，29)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，30)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，31)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，32)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，33)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，34)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，35)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，36)2，3-二氢-3-苯基-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，37)2，3-二氢-2，3，3-三苄基-1H-异吲哚-1-酮，38)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，或39)2，3-二氢-3，3-二甲基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮。