三环类化合物及它们作为MGLUR1拮抗剂的用途

摘要

在其许多实施方案中，本发明提供可用作代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂，尤其用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂的式(I)三环化合物(其中J¹－J⁴、X和R¹－R⁵定义同本文)，含此类化合物的药用组合物，以及用此类化合物和组合物治疗与代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)有关的疾病，例如疼痛、偏头痛、焦虑症、尿失禁和神经变性疾病如早老性痴呆的治疗方法。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：式I其中：J1、J2、J3和J4独立为N、N→O或C(R)，条件是J1、J2、J3和J4 中的0-2个为N或N→O；为单键或双键；R选自H、卤基、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6、-N(R6)C(O)NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OCOR6、C(O)NR6R7、-(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X为O、S、N(R8)、C(O)或C(RaRb)；R1选自H、-OR6、-SR6、-NR6R7、卤基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R2选自H、卤基、烷基、-N(R12)2、-OR12和-SR12，其中所述烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、羟基或烷氧基；或R1和R2任选结合在一起形成(＝O)或(＝S)；R3选自H、-NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R4选自H、-OR6、(＝O)、(＝S)、-SR6、-NR6R7、卤基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；或R3和R4任选与插入的原子结合在一起形成5元-8元杂环，除插入的氮外，该杂环具有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；当为单键时，R5为R3，且当为双键时，R5不存在；R6和R7独立选自H、烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中R6和R7中除H以外的各成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR9R10、C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10 或-N(R9)C(O)NR9R10，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；或当与同一个氮原子连接时，R6和R7任选与该氮原子结合在一起形成3元-7元杂环，除所述氮原子外，该杂环含有独立选自O、N或S的0-3个杂原子；Ra选自H、卤基、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和N(R12)2；Rb选自H、卤基、烷基、羟烷基和烷氧基烷基；R8选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中除H以外的各R8 成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被-个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R9为H或烷基；R10选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基，其中除H以外的各R11 成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；或当与同一个氮原子连接时，R9和R10任选与所连接的氮原子结合在一起形成3元-7元杂环，除所连接的氮外，该杂环含有独立选自O、N或S的0-3个杂原子；且与同一个氮原子连接的两个R12任选与所连接的氮原子结合在一起形成3元-7元杂环，除所连接的氮外，该杂环含有独立选自O、N或S的0-3个杂原子；R11为卤基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)；且R12为H或烷基；并具备以下条件1-11中至少一个：条件1：当为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝O)；X为O、S或NR12时；则R3不为H；条件2：当为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝O)时；则(a)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；X为S或O；R3为3-(3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基；且R4不为H：或(b)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；X为NH；R3为C1-C3烷基或NH2；且R4不为H、-(CH2)4-N-(任选取代的哌嗪)或-S-(CH2)3-N-(任选取代的哌嗪)；或(c)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；X为NH，R3为-NH2、-(CH2)2-3-OH、-(CH2)2-3-卤基或-(CH2)2-3-N-(任选取代的哌嗪)；且R4不为H或C1-C3烷基；或(d)(i)J1为N、J2和J3各自为C(H)，且J4为C(N(CH3)2)；X为S；R4为H；且R3不为苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；或(d)(ii)J1为N，J2为C(CH3)或C(NH2)，J3为C(H)、C(NO2)或C(C(O)CH3)，且J4为C(CH3)或C(任选取代的苯基)；X为S；R4为H或CH3；和R3不为苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或2-甲基-4-硝基苯基；或(e)J1为N，且J2、J3和J4各自为C(R13)，其中R13为H、CF3、C1-C3烷基、-CONH(C1-C6烷基)、-CO2Et、任选取代的苯基或苄基；X为O或S；R4为H、卤基、-NR6R7、C1-C4烷基或苯基；且R3不为-NH2、-NH(苯基)或任选被以下基团取代的C1-C4烷基：卤基、OH、吡啶基、-NR6R7、CO2R12、COR12、-S-(CH2)2-3OH、-SH或-S(CH2)2-3CO2R12；或(f)J4为N，且J1、J2和J3各自为C(R12)；X为S；R3为C1-C4烷基、NH2或NH-(苯基)；且R4不为H、C1-C4烷基或NH2；或(g)J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(苯基)或C(2-呋喃基)；X为S；R3为NH2、任选取代的苯基或任选被CN或C(O)-苯基取代的C1-C4烷基；且R4不为H、甲基或-NR6R7；或(h)J2为C(R)，且J4为C(H)；X为S；R4为H、C1-C3烷基、NH2、N(CH3)2、NH-(苯基)；且J1和J3不都为N；条件3：当为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝S)；J1为N；J2为C(H)、C(CH3)或C(苯基)；J3为C(H)，且J4为C(CH3)或C(N(CH3)2)；X为S；且R4为H或CH3时；则R3不为H、NH2、苯基、卤基取代的苯基或任选被N(C1-C2烷基)2或OH取代的C1-C6 烷基；条件4：当为双键；R5不存在；R1为-CH2CO2Et或-CH2CN；R2为H；J1和J2为N，且J3和J4为C(苯基)；X为S；且R3为苯基或对氟苯基时；则R4不为-NR6R7；条件5：当为单键；R4为(＝O)；且R1和R2结合在一起为(＝O)时；则(a)X为O、S或N(R8)；且R3不为被以下基团取代的烷基：N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c]吡咯烷或N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c]哌啶、N-1，2，3，4，4a，5-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]苯并嗯嗪或N-(2-苯基)吡咯烷，其中所述稠合的苯基或苯基任选被取代；或(b)J1、J2、J3和J4各自为C(R14)，其中R14为H、卤基、烷氧基、NO2、NHSO2-烷基或NH2；X为O、S、N(H)、N(CH3)或N-(任选取代的苄基)；且R3和R5不都为H、OH或烷基；或(c)J1、J2、J3和J4各自为C(H)或C(卤基)；X为S、N(CH3)或N(苄基)；R5为H或卤基取代的苄基；且R3不为-CH2CO2R12；或R5为H或-CH2CO2R12，且R3不为苄基或卤基取代的苄基；或(d)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；X为NH、N(CH3)或S；R5为H或CH3；且R3不为-(CH2)2-3-N-(任选取代的哌嗪)、-(CH2)2-3-N(C1-C3烷基)2、-(CH2)2-3-N-吡咯烷、-(CH2)2-3-N-哌啶或-(CH2)2-3-N-吗啉；或(e)J1为N，且J2、J3和J4各自为C(R)；X为S；R5为H；且R3不为NH2、任选取代的苯基、-(CH2)2NH(CH2)2NH2、任选被以下基团取代的烷基：卤基、羟基或氨基；或(f)J1、J2和J3各自为CH，且J4为N；X为S；R5为H；且R3不为被N-1，3，3a，4，5，9b-六氢-2H-苯并[e]异吲哚取代的烷基，其中所述稠合的苯基任选被取代；或(g)J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(2-呋喃基)；X为S；R3为苯基；且R5不为H；或(h)J1和J4各自为N，且J2和J3各自为C(H)；X为S：R3和R5不都为H；条件6：当为单键；R4为(＝O)；R1为任选取代的苯基；R2为H；且X为CO时；则R3和R5不都为H；条件7：当为单键；R1和R2结合在一起为(＝O)；J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(苯基)；X为S；且R4为任选取代的苯基时；则R3和R5不都为H；条件8：当为单键；R4为(＝S)；R1和R2结合在一起为(＝O)或(＝S)；X为S；R5为H；且(i)J1和J3为N，或(ii)J1为N，J2为C(R15)，J3为C(R16)或N，且J4为C(CH3)或C(任选取代的苯基)，其中R15为CH3、NH2、苯基或2-噻吩基，且R16为H、-CN、-C(O)CH3或-CO2Et时；则R3不为H或苯基；条件9：当J1、J2、J3和J4各自为C(H)；R1和R2结合在一起为(＝O)；X为NH或S；且R4为(＝S)或-SR6时；则R3不为-NH2；条件10：当J1为N，J3为C(H)，J4为C(CH3)或C(苯基)，且J2 为C(CH3)、C(任选取代的苯基)或C(2-噻吩基)；X为S；且R4为H、(＝S)或-SR6时；则R3不为NH2、C1-C4烷基、-CH2CO2Et或任选取代的苯基；和条件11：当J1、J2、J3和J4各自为C(H)；且R3和R4与插入的原子形成环时；则X不为NH或S。