TPL2激酶的4,6－二氨基－[1,7]萘啶－3－甲腈抑制剂以及其制备和使用方法

摘要

本发明提供了式(I)的化合物以及其可药用的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m和n的定义如文中所述。本发明还提供了制备所述式(I)化合物的方法以及治疗哺乳动物炎性疾病如类风湿性关节炎的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。

主权项

1.式(I)的化合物或其可药用的盐：其中：R¹选自C_3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：a)卤素，b)CN，c)NO₂，d)N₃，e)OR⁷，f)NR⁸R⁹，g)氧代，h)硫代，i)S(O)_pR⁷，j)SO₂NR⁸R⁹，k)C(O)R⁷，l)C(O)OR⁷，m)C(O)NR⁸R⁹，n)Si(C_1-6烷基)₃，o)C_1-6烷基，p)C_2-6链烯基，q)C_2-6炔基，r)C_1-6烷氧基，s)C_1-6烷硫基，t)C_1-6卤代烷基，u)C_3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R¹⁰基团所取代；R²选自C_3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基，其各自任选地被1-4个选自下列的部分所取代：a)卤素，b)CN，c)NO₂，d)N₃，e)OR⁷，f)NR⁸R⁹，g)氧代，h)硫代，i)S(O)_pR⁷，j)SO₂NR⁸R⁹，k)C(O)R⁷，l)C(O)OR⁷，m)C(O)NR⁸R⁹，n)Si(C_1-6烷基)₃，o)C_1-6烷基，p)C_2-6链烯基，q)C_2-6炔基，r)C_1-6烷氧基，s)C_1-6烷硫基，t)C_1-6卤代烷基，u)C_3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R¹⁰基团所取代；或者，R²选自卤素、任选地被1-4个R¹⁰基团取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、NR⁸R⁹、OR⁷、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、S(O)_pR⁷和N₃；R³和R⁴独立地选自：a)H，b)C(O)R⁷，c)C(O)OR⁷，d)C(O)NR⁸R⁹，e)C_1-6烷基，f)C_2-6链烯基，g)C_2-6炔基，h)C_1-6卤代烷基，i)C_3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基，其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R¹⁰基团所取代；R⁵和R⁶每次出现时独立地选自：a)H，b)卤素，C)OR⁷，d)NR⁸R⁹，e)C_1-6烷基，f)C_2-6链烯基，g)C_2-6炔基，h)C_1-6卤代烷基，和i)芳基；或者，任何两个R⁵或R⁶基团和与其结合的碳可以形成羰基；R⁷每次出现时选自：a)H，b)C(O)R¹¹，c)C(O)OR¹¹，d)C(O)NR¹¹R¹²，e)C_1-6烷基，f)C_2-6链烯基，g)C_2-6炔基，h)C_1-6卤代烷基，i)C_3-10环烷基，j)芳基，k)3-10元杂环烷基，和l)杂芳基；其中e)-l)中的任何一个任选地被1-4个R¹³基团所取代；R⁸和R⁹每次出现时独立地选自：a)H，b)OR¹¹，c)SO₂R¹¹，d)C(O)R¹¹，e)C(O)OR¹¹，f)C(O)NR¹¹R¹²，g)C_1-6烷基，h)C_2-6链烯基，i)C_2-6炔基，j)C_1-6卤代烷基，k)C_3-10环烷基，l)芳基，m)3-10元杂环烷基，和n)杂芳基；其中g)-n)中的任何一个任选地被1-4个R¹³基团所取代；R¹⁰每次出现时独立地选自：a)卤素，b)CN，c)NO₂，d)N₃，e)OR⁷，f)NR⁸R⁹，g)氧代，h)硫代，i)S(O)_pR⁷，j)SO₂NR⁸R⁹，k)C(O)R⁷，l)C(O)OR⁷，m)C(O)NR⁸R⁹，n)Si(C_1-6烷基)₃，o)C_1-6烷基，p)C_2-6链烯基，q)C_2-6炔基，r)C_1-6烷氧基，s)C_1-6烷硫基，t)C_1-6卤代烷基，u)C_3-10环烷基，v)芳基，w)3-10元杂环烷基，和x)杂芳基，其中o)-x)中的任何一个任选地被1-4个R¹³基团所取代；R¹¹和R¹²每次出现时独立地选自：a)H，b)C_1-6烷基，c)C_2-6链烯基，d)C_2-6炔基，e)C_1-6卤代烷基，f)C_3-10环烷基，g)芳基，h)3-10元杂环烷基，和i)杂芳基，其中b)-i)中的任何一个任选地被1-4个R¹³基团所取代；R¹³每次出现时独立地选自：a)卤素，b)CN，c)NO₂，d)N₃，e)OH，f)O-C_1-6烷基，g)NH₂，h)NH(C_1-6烷基)，i)N(C_1-6烷基)₂，j)NH(芳基)，k)NH(环烷基)，l)NH(杂芳基)，m)NH(杂环烷基)，n)氧代，o)硫代，p)SH，q)S(O)_p-C_1-6烷基，r)C(O)-C_1-6烷基，s)C(O)OH，t)C(O)O-C_1-6烷基，u)C(O)NH₂，v)C(O)NHC_1-6烷基，w)C(O)N(C_1-6烷基)₂，x)C_1-6烷基、y)C_2-6链烯基、z)C_2-6炔基，aa)C_1-6烷氧基、bb)C_1-6烷硫基，cc)C_1-6卤代烷基、dd)C_3-10环烷基、ee)芳基、ff)3-10元杂环烷基，和gg)杂芳基，其中单独或者作为另一基团的一部分的任何C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、CN、NO₂、OH、O-C_1-6烷基、NH₂、NH(C_1-6烷基)、N(C_1-6烷基)₂、NH(芳基)、NH(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环烷基)、氧代、硫代、SH、S(O)_p-C_1-6烷基、C(O)-C_1-6烷基、C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基、C(O)NH₂，C(O)NHC_1-6烷基、C(O)N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、芳基、3-10元杂环烷基和杂芳基的部分所取代；m是0、1、2、3或4；n是0或1；且p是0、1、或2，条件是式(I)的化合物不包括4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈或4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-[1，7]萘啶-3-甲腈。