| 主权项 |
1﹒一种制备如下通式化合物之方法其中B代表次甲基,次乙基或次乙烯基;R1代表C1─C8烷基,可随意被卤素取代之苯基─C1─C4烷基,─C1─C4烷氧基或苯基,胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷羰胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷羰胺基─C1─C4烷基,苯二甲醯胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷胺基羰胺基─c1─C4烷基或甲苯磺醯胺基─C1─C4烷基;R2代表羧基,C1─C4烷氧羰基,或苯基─C1─C4烷氧羰基,或如下通式之基;R3代表羧基,C1─C4烷氧羰基,或苯基─C1─C4烷氧羰基;R4及R5分别代表氢原子,或者R4与R5一起代表氧基;R6及R7分别为氢原子或C1─C4烷基;而n代表0,1或2;及其药用合格盐;该方法包含(a)令如下通式化合物(其中B﹐R3﹐R4,R5及n定义如前,而Hal代表卤原子)与如下通式化合物在惰性有机溶剂如芳族烃或二甲基甲醯胺中﹐在酸结合剂如有机或过量之上述式Ⅲ化合物存在下,于昇高温度如约60℃到反应混合物之回流温度反应其中R1及R2定义如前;或者(b)在氰基氢硼化钠存在下,于适宜溶剂如水或水与烷醇之混合物中在中性条件下及于约室温,或在贵金属触媒或Raney镍存在下,于惰性有机溶剂如烷醇中,在室温及1─10大气压氢气下以如下通式化合物(其中R1及R2定义如前)还原性地烷基化如下通式化合物其中B﹐R3,R4,R5及n定义如前;或者(c)欲制备其中R2代表C1─C4,烷氧羰基或苯基─C1─C4烷氧羰基或式(ii)之基,且R3代表C1─C4烷氧羰基或苯基─C1─C4烷氧羰基之式I化合物时,可令前文所述式W化合物[其中R3代表C1─C4烷氧羰基或苯基─C1─C4烷氧羰基]与加下通式化合物在惰性有机溶剂如二甲基甲醯胺,二甲亚或乙,于约0℃至l00℃之温度及在酸结合剂如金属碳酸盐,三级有机或性离子交换树脂存在下反应而得其中R1定义如前,R20代表C1─C4烷氧羰基或苯基─C1─C4烷氧羰基或式(ii)之基;Q代表离原子或离基;或者(d)欲制备其中R2代表式(ii)之基,R3代表羧基或三级丁氧羰基之式I化合物时,可令式I化合物[其中R2代表C1─C4烷氧羰基,而R3代表羧基或三级丁氧羰基]与如下通式化合物在水或醇介质中于低温如约0℃,或在封闭试管中在昇高温度反应而得其中R6及R7定义如前;或者(e)欲制造其中B代表次乙基之式I化合物时,可在贵金属触媒或Raney镍存在下,于一习用之惰性有机溶剂如一芳族烃或醚中,在室温及大气压力,或在昇高温度及/或压力下催化氢化式I化合物[其中B代表次乙烯基)而得;或者(f)欲制造其中R2及/或R3代表C1─C4烷氧羰基或苯基─C1─C4烷氧羰基之式I化合物时,可令式I化合物[其中R2及/或R3代表羧基]与适宜之烷醇在一酸如无机酸存在下反应,或与适宜之重氮基烷反应,或以如亚磺醯氯,三氯化磷或五氯化磷处理该式I化合物,继以适宜之烷醇处理而转化为相应之醯基氯,或使该式I化合物与异丁烯在硫酸存在下反应而酯化或者何欲制造其中R,及/或R,代表羧基之式I化合物时,可在室温至混合物沸点间之温度以酸或赃处理式I化合物[其中R2及/或R,代表C,─C,烷氧羰基]而得;或者何欲制造其中B代表次甲基或次乙基,RZ及/或R3代表羧基之式I化合物时,可令式I化合物[其中R2及/或R3代表苯基─C,─C,烷氧羰基]进行氢解而得;或者何欲制造其中R,代表胺基─C,C,烷基之式I化合物时,可藉氢属或水解由对应之式I化合物[其中R'代表苯基─C,─C,烷氧歉按基─C,─C,烷基]裂除苯基─C,─C,烷氧衆基而得;及(J)必要时,令所得对映异构混合物分顶为对映异构消旋物或光学性质为纯之对映异构物;及/或(K)必要时,将所得消旋物解析成为两种对映异构体;及(L)必要时,将式I化合物转为药用合格盐。2﹒根位上述请求专利部份第1﹒项之方法,其中式I化合物[其中R1代表C1─C8烷基,可随意被卤素取代之苯基─C1─C4烷基,C1─C烷氧基或苯基,胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷搬胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷羰胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷基,苯基─C1─C4烷胺基羰胺基─C1─C4烷基或甲苯磺醅胺基─C1─C4烷基;R2代表羧基,C1C4烷氧羰基或式(i)之基;而R3代表羧基或C1─C4烷氧羰基]或其药用合格盐系根据法(a),法(b),法(e),法(f),法(g),法(i),法(J),法(k)及/或法(l)而制得者。3﹒根据上述请求专利部份第1﹒项之方法,其中B代表亚甲基或次乙基。4﹒根据上述请求专利部份第1﹒项或第3﹒项之方法,其中R1代表C1─C8烷基,若烷基,醯胺基﹒烷基,苯二甲醯亚胺基─C1─C4烷基,或苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷基5﹒根据上述请求专利部份第1﹒项,第3﹒项或第4﹒项之方法,其中R2代表羧基,C1─C4烷氧羰基,苯基─C1─C4烷氧羰基或式(ii)之基。6﹒根据上述请求专利部份第1﹒项或第3﹒至第5﹒项中任一项之方法,其中R3代表羧基。7﹒根据上述请求专利部份第1﹒项或第3﹒至第6﹒项中任一项之方法,其中n代表2。8﹒根据上述请求专利部份第1﹒项或第3﹒至7﹒项中任一项之方法,其中B代表次甲基或次乙基;﹒R1代表C1─C8烷基,随意被卤素取代之苯基─C1─C4烷基,C1─C4烷氧基或苯基,苯基─C1─C4烷羰胺基─C1C4烷基,苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷羰胺基─C1─C4烷基,苯二甲醯胺基─C1─C4烷基或苯基─C1─C4烷氧羰胺基─C1─C4烷基,R2代表羧基,C1─C4烷氧羰基,或苯基─C1─C4烷氧羰基,或式(ii)之基;R3代表羧基,而n代表2。9﹒根据上述请求专利部份第2项之方法,其中制得9一(1─羧基一3一苯丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2─a][1,2]二氮杂一1一羧酸。10﹒根据上述请求专利部份第2项之方法,其中制得9一(1一乙氧羰基一3一苯丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。11﹒根据上述请求专利部份第2项之方法,其中制得8一(1一羧基一3一苯丙胺基)一2,3,6,7,8,9一六氢一5,9一二氧一1H,5H一唎骈[1,2─a)[1,2]二氮杂一1一羧酸。12﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一苯甲氧羰基一3一苯丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。13﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一胺基甲醯基一3一苯丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。14﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一乙基胺基甲醯基一3一苯丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一15﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(羧基一4一苯丁按基)一八氢一6,10一二氧一6H唎骈[1,2一a)[1,2]二氮杂一1一羧酸。16﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一羧基一2一苯乙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。17﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一羧基一4一甲基戊胺基)一八氢一6,10二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。18﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一(1一乙氧羰基一4一甲基戊胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。19﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一[3一(4一氯苯基)一1一乙氧羰基丙胺基)一八氢一6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a)[1,2]二氮杂一1一羧酸。20﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9一[1一乙氧羰基一3一(4一甲氧苯基)丙胺基)一八氢─6,10一二氧一6H一唎骈[1,2一a][1,2]二氮杂一1一羧酸。21﹒根据上述请求专利部份第1项之方法,其中制得9─[3─(4─联苯基)─1─乙氧羰基丙胺基)─八氢─6,10─二氢─6H─唎骈[1,2─a][1,2]二氮杂─1─羧基。22﹒根据上述请求专利部份第1﹒项之方法,其中制得9─(1─乙氧羰基─5─苯二甲醯亚胺基戊胺基)─八氢─6﹐10─二氧─6H─唎骈[1﹐2─a][1,2]二氮杂─1─羧酸。23﹒根据上述请求专利部份第1﹒项之方法,其中制得8─(l─乙氧羰基─3─苯丙胺基)─1,2,3,6,7,8,9─六氢,5,9─二氧─1H,5H─唎骈[1,2─a][1,2]二氮杂─1─羧酸。24﹒根据上述请求专利部份第1﹒项之﹒方法,其中制得9─(1─乙氧羰基─3─苯丙胺基)─八氢─6,10─二氧─6H─唎骈[1,2─a][1,2]二氮杂─1─羧酸。25﹒根据上述请求专利部份第1﹒项之方法,其中制得9─(5─苯甲氧基甲醯胺基─1─乙氧羰基戊胺基)─八氢─6,10─二氧─6H─唎骈[1,2─a][1,2]二氮杂─1─羧酸。26﹒根据上述请求专利部份第1﹒项至第25项中任一项之方法,其中于各不对称性碳原子之构型皆为(S)。 |
