NOVEL LIGANDS FOR THE HISB10 ZN2+ SITES OF R-STATE INSULIN HEXAMERS, THEIR PRODUCTION, R-STATE INSULIN HEXAMERS AND AQUEOUS INSULIN PREPARATION CONTAINING THEM

摘要

A találmány tárgyát új ligandumok képezik, amelyek az R-állapotúinzulin hexamer cisz-HisB10Zn2+ helyéhez kapcsolódnak; ezen újligandumok képesek az inzulinkészítmények hatását meghosszabbítani. Atalálmány tárgyához tartoznak továbbá ezen ligandumokat tartalmazó R-állapotú inzulin hexamerek, és ilyen hexamereket tartalmazó vizesinzulinkészítmények is. A találmány tárgyát közelebbről a (lll)általános képletű, cinkhez kötődő ligandumok és azok előállításaképezik, a képletben a szimbólumok jelentése igen sokféle, így példáulA jelentése kémiai csoport, ami reverzibilisen kötődik egy inzulinhexamer HisB10Zn2+ helyéhez; B jelentése kapcsolócsoport az alábbiakközül választva: - vegyértékkötés - GB kémiai csoport, amely -B1B2-C(O)-, -B1B2-S02-, -B1 B2-CH2- vagy B1-B2-NH- általános képletűcsoportot képez, ahol a képletekben B1 jelentése vegyértékkötés; -0-;-S- vagy -NR6-, B2 jelentése vegyértékkötés, alkilén-, alkenilén-,alkinilén-, arilén-, -heteroarilén-, alki1-aril-, -C(=O)-a1ki1-C(=O)-,-C(=O)-alkenil-C(=O)-,-C(=O)-alkil-O-alkil-C(=O)-, -C(=O)-alkil-S-alkil)-C(=O)-, -C(=O)-alkil-NR6=alkil-C(=O)-, -C(=O)-aril-C(=O)-, -C(=O)-heteroaril-C(=O)-; ahol a fentiekben szereplő alkilén-,alkenilén- és alkiniléncsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek-CN, -CF3, -OCF3, -OR6 vagy -NR6R7 csoporttal; az arilén- ésheteroarilén- csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnekhalogénatommal, -C(O)OR6, -C(O)H, -OCOR6, -SO2, -CN, -CF3-,-OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, alkil vagy alkanoilcsoport; R6 és R7 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport; Cjelentése egy fragmentum, ami 0-5 semleges aminosavból áll, ahol azegyes aminosavak lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek; Djelentése egy fragmentum, ami 1-20 pozitív töltésű csoportból áll;ahol ezen csoportok egymástól függetlenül választhatók, amino- vagyguanidiono-csoportok közül, ahol az egyes pozitív töltésű csoportoklehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek; továbbá X jelentése -OH, -NH2 vagy diaminocsoport. A találmány szerinti vegyületek eredményesenalkalmazhatók a vizes inzulinkészítmények hatóanyag-leadásánakmeghosszabbítására. Ó