| 主权项 |
1﹒下式所示7─胺基二唑基乙醯胺基─3─哂吩─4─羧酸化合物,和具有盐形成基之该化合物之盐的制法其中n为0或1,R1为氢,醚化或酯化羟基,醚化氢硫基或式─CH2'─2之基,其中之R2为醯基,任意官能上改质之羧基,生氨基,或叠氮基,R3为羧基,或呈可在生理条件下裂解或受保护形式之官能上改质之羧基,Am为任意被取代之胺基,T系藉环上碳原子而结合于Am及式─C(=N─OR4)─基上碳原子之双价二唑基,而R4为氢,任意被取代之低烷基或环烷基,或任意之N取代氨基甲醯基,其特征为:(a令式化合物中:(其中,7─胺基系任意以容许醯化之基保护,且任意存在之官能基可受保护),7─胺基以可导入下式羧酸之醯基的醯化剂:(其中任意存在之官能基又可呈受保护形式),在缩合剂存在下,于无水反应媒质内,尤其在例如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙、或四氢喃等溶剂或稀释剂内,在─40℃至+100 间之温度,和/或在例如氮气等惰性气体氛围内,以式III化合物之反应性酸衍生物,在例如有机胺等酸结合剂存在下,于最好例如二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、丙酮、凸酸乙酯、乙等惰性无水溶剂或混合溶剂内,在─40℃至+100℃间之温度,和/或在例如氮气等惰性气体氛围内,或应用式III之酸衍生物,于醯存在内,在+20℃至+40℃之温度,予以醯化,或(b)令下式之哂吩化合物:(其中任意存在之官能基可呈受保护形式),以诸如有板机气硷等弱硷剂,在无水媒质内,于有或无诸如任意卤化脂族,环脂族,或芳族烃等溶剂或混合溶剂内,在130℃至+100℃温度,于例如氮气等惰性气体氛围内处理,或在式IV之2─哂吩化合物的1一位,例如以有机过酸,或以过氧化氢与酸之混合物,在适用触媒存在内,于150℃至100℃氧化,并将2一哂吩化合物之1一氧化物,以例如触媒活性之氢成三氯化磷等还原剂;最好在例如乙酸乙酯、乙、二甲基甲醯胺、六甲基磷醯胺、乙醚、四氢喃、二恶烷,酮、或等溶剂或其混合物存在内,于─20℃至+100℃处理还原,而异构化,形成相对应3一哂吩化合物,或(c)令下式之化合物:(其中任意存在之官能基可呈受保护形式),与下式:之任意O─取代羟胺,在例如水等溶剂,或例如醇等有机溶剂内,于─20℃至+100℃之温度,任意在例如氮气等惰性气体氛围内反应,或(d)为制造式I中R4代表氢时之化合物,令下式之化合物:(其中任意存在之官能基可呈受保护形式),以硝化剂,例如硝醯卤或硝胺盐,例如硷金属盐,最好在例如盐酸、硫酸﹒甲酸、或乙酸等强无机 或有机酸存在下,或以硝酸酯,在例如醇化硷金属等强硷存在下,于水、乙酸、低级醇、醚、己烷或苯等适用溶剂内,或其混合溶剂内,于─15C至室温,和/或惰性气体氛围内处理,或(e)为制造式I化合物中,Am代表游离伯胺或仲胺基,而T代表5一位结合于胺基Am而3一位结合于式─C(=N─O─R4)─基之二价1,2,4─二唑基,则令下式之化合物:(其中任意存在之官能基可呈受保护形式),于X1代表卤素或羟基时,以硫氰酸盐,例如硷金属盐,硷土金属盐,或重金属盐,或硫氰酸铵,以及异硫氰酸酯,例如异硫氰酸低级烷基酯处理,或X1为氢,则以硫氰酸酯,在例如低级醇、醚、二恶烷、四氢喃、二甲期甲醯胺、己烷、苯、或甲苯等惰性溶剂,或其混合溶剂内,于─80℃至+100℃温度,和/或在惰性气体氛围内处理,或(f为制造式I中R1代表氢时之化合物(fa)令下式化合物中(其中双键可在2,3一位或3,4一位,而任意存在之官能基可呈受保护形式),甲醯基利用脱羰基化作用,例如以可吸收一氧化碳之重金属复合物,例如铂金属复合物,最好以三(三取代磷)卤化铑,其中之膦取代物为低级烷基或苯基,任意于Lew─﹒is酸,过氯酸盐等触媒或活化剂存在下,并于例如二氯甲烷,氯苯等脂族,环脂族,或芳族烃,例如二恶烷、二苯醚、苯甲醚等醚类、类、低级酮类等惰性溶剂、或该溶剂混合物内,于10℃至150℃温度,和/或诸如氮或氩等惰性气体氛围内,以氢代替之,或(其中X2代表羟基或任意被取代胺基,且任意存在之官能基可呈受保护 形式,或呈相对应互变异构化合物),X2系藉3一哂吩环中3,4一双键,以氢化物还原剂,仍如氢化复合金属,于醇类,脂族醚,或环醚等溶剂或混合溶剂存在内,于─20℃至+80℃,和/或诸如氮气等惰性气体氛围内加以还原,或将羟基X2,例如以酸或卤化剂,例如有机卤一磷化合物处理,而转化成酯化羟基,接裂解成水、酸、或胺等元素,所得哂吩化合物,可以适当之水、酸、或胺裂解剂,例如藉卤一低烷羧酸,或强有机磺酸,或醯卤等适当之水结合酸衍生物,自磷或硫衍生之酸,例如磷醯氯或亚硫醯氯,或有机磺酸,最好在叔胺等硷,或三乙胺和啶等杂环硷存在内,或藉离子交换剂,或利用二环己基碳化二亚胺等脱水碳化二亚胺化合物,或羰基二咪唑等脱水羰基化合物,于例如苯或甲苯等卤化,低脂族、或芳族烃等溶剂,或混合溶剂存在内,或于例如三氟乙酸等酸性剂,或吸水剂等存在内处理,而以氢代替之,或(fc)令下式化合物(式中X3,X4和X5各代表任意被取代之烃基,且任意存在之官能基系呈受保护形式),在惰性有机溶剂内,于─20℃至+100℃温度,在式0=P(X3)(X4)(X5)之化合物裂解下环化,或(g)为制造式I中R1代表醚化或酯化烃基时之化合物:(ga)令下式化合物:或相对应之互变异构式3一氧杂哂吩化合物,其中R3代表官能上改质之羧基,且任意存在之官能基可呈受,保护形式,以任意取代之重氮低烷等醚化剂,例如重氮甲烷、重氮乙烷、重氮正丁烷,或二苯基重氮甲烷,在例如己烷,环己烷,苯,甲苯,二氯甲烷,或二乙醚,四氢喃,或二恶﹒烷等惰性溶剂,或混合溶剂存在下,﹒或以醇类之酯,例如低烷基卤化物、二低烷基硫醯酯、氟磺酸低烷基酯;或卤素取代之甲磺酸低烷基酯、三氟甲磺酸甲酯,于例如二氯甲烷、醚等惰性溶剂或混合溶剂存在内,例如硷金属碳酸酯或碳酸氢酯,或三低烷基胺等有机硷等缩合剂存在内,利用相移转触媒,例如季鏻盐或季铵盐,或以相对应之缩醛化合物,诸如偕二低烷﹒氧基低烷,在强有机磺酸,和例如二低烷基或低烷撑亚等溶剂存在内,或以原甲酸三低烷酯等原酯,在诸如硫酸等强矿酸,和醚等溶剂存在内,或 以三取代氧盐,或二取代碳盐或卤盐,例如三低烷基氧盐、二低烷氧基碳盐、或二低烷基卤盐,或与复合含卤酸形成之盐,诸如四氟硼酸盐,于例如二乙醚、四氢喃、或二氯甲烷等惰性溶剂内,任意于例如三低烷基胺等硷存在内,或以1一取代3一芳基三氮烯化合物,例如3一芳基一1一低烷基三氮烯,于醚类等惰性溶剂内,在─20℃至+100℃,和/或氮气等惰性气体氛围内,或以例如碳酸等酯化剂,在缩合剂或其反应性衍生物,例如、混合酐,如醯卤,或内:如烯酮或二烯酮。或以活化酯,例如在三低烷基胺等硷性剂存在内,或以氯化物等反应性磺酸衍生物,或以二卤三有机基磷烷,三卤二有机基磷烷等卤化剂,或以包含三有机基膦与四卤甲烷之混合物,在二氯甲烷﹒氯仿、四氯化碳、类、二甲基甲醯胺等惰性、非质子性、或极性溶剂内,于─60℃至回流温度,或以式(烷基)2N+=C(Hal)(H或烷基)Hal+之N,N一二取代卤一亚胺卤化物(其中Hal为氯或溴),在四氢喃、二恶烷、二氯甲烷,或二甲亚等熔剂或稀释剂存在内,或以式F3S─Am(其中Am为二取代氨基)之试剂,例如二低烷胺基,低烷基苯胺基,低烯胺基,氧杂低烯胺基,或4一甲基基,在例如环戊烷、环己烷、苯,二氯甲烷、二恶烷等惰性溶剂内,于─20℃至+80℃温度,和/或在惰性气体氛围下处理,或,(gb)令下式之化合物(其中X6代表残基,X7代表氢或卤素,而R1岱表醚化或酯化羟基,且其中任意存在之官能基可呈受保护之形式),以双环,例如二氮杂双环烯,四甲基胍等有机或无机硷,或以氢化钠等金属硷,或以二异丙基醯胺锂等低烷基醯胺锂,或以低级醇化钾,或以三低烷胺等三级有机含氮硷,在例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二低烷基醚。二低烷氧基低级烷,二恶烷、四氢喃、或低级醇等惰性熔剂,或其混合溶剂存在下,于20℃至50℃温度,在X6和X7裂解下环化,或(h)为制造式I中R1代表式─CH2─R2基而R2代表生氨基时之化合物,令下式化合物(其中X8代表可被亲核取代物所 置换之基,且任意存在之官能基可呈受保护形式),与有机叔胺硷,例如被任意取代之啶,在中性或弱酸性条件下,于水和任意可与水相混之有机溶剂,例如低级醇、低级酮、低级烷羧醯胺、或低级烷羧酸等存在内反应,必要时,添加硷金属盐,或无机与有机酸盐,(1)为制造式I中R1代表式─CH2─R2基,而其中R2代表醯基或任意官能上改质之羧基时之化合物,令式(XIII)之化合物或相对应互变异构式3一氧杂哂吩化合物(其中R3呈官能上改质之羧基,而其他任意存在之官能基可呈受保护形式),与式X9+─CH─R3(XVI)之炔化合物(其中R9+代表三取代鏻基或二酯化亚磷羧基连同一阳离子,而R2代表醯基,或任意官能上改质之羧基),于例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二低烷醚、低级醇、或二低烷亚等惰性溶剂内,在50℃至150℃C温度,任意于氮气等惰性气体氛围内反应,或(j为制造式I中Am为伯胺、仲胺、或叔胺基时之化合物,令下式化合物:(其中Y为卤素,而R1.R2和,R4意义同上),与氨、伯胺、或仲胺Am─H,或与其金属醯胺,在例如苯等惰性有机溶剂内,或以Y交换NH2时,在液氨内,于─70℃至+100℃温度反应,如有需要,依本发明制得之式I化合物,可转化成式I之不同化合句,和/或需要时或必要时,依本发明制得之式I化合物中,呈受保护形式存在之官能基,可例如藉水解、醇解,酸解、氢解、或化学反应,转化成游离官能基,和/或需要待,依本发明制得之盐可转化成其他盐,和/或需要时,依本发明制得具有盐形成基之游离化合物,可藉金属化合物或氨或胺之处理,转化成盐,和/或必要时,依本发明制得式I之异构化合物的混合物,分离成个别之异构物者。2﹒如请求专利部份第1项,7一[2─(5─胺基─1',2,4─二唑─3─基)─2─2─甲氧亚胺基乙醯胺基]─3─哂吩─4─羧酸及其盐之制法。3﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─胺基─1,2,4─二唑─3─基)─2─Z─(2─羧丙─2─基氧亚胺基)乙醯胺基]─3─(4─氨基甲醯基啶并甲基)─3─哂吩─4─羧酸酯之制法。4﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─胺基─1,2,4─二唑─3─基)─2─2─甲氧亚胺基乙醯胺基]─3─甲氧基─3─哂吩─4─羧酸及其盐之制法。 5﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─胺基─1﹒2,4─嘧二唑─3─基)─2─2─甲基氨基醯氧亚胺基乙醯胺基]─3─哂吩─4─羧酸及其盐之制法。6﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─胺基─1,2,4─二唑─3─基)─2─Z─甲基氨基甲醯氧亚胺基乙醯胺基]─3─哂吩─4─羧酸及其盐之制法。7﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─胺基─1,2,4─二唑─3─基)─2─Z─羟亚胺基乙醯胺基]─3─哂吩─4─羧酸及其盐之以法。8﹒如请求专利部份第1项7─[2─(5─甲胺基─1,2,4─二唑─3─基)─2─2─甲氧亚胺基乙醯胺基]─3─哂吩─4─羧酸及其﹒盐之制法。 |
