生产α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法

摘要

本发明提供用于生产α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法。用乙酰乙酸酯或β-二酮保护L-天冬氨酸β-烷基酯的氨基。用氯甲酸烷基酯将所得化合物转化为混合酸酐，与氨基酸酰胺衍生物缩合后在酸性条件下水解，使氨基保护基脱保护并将酯部分转化为羧酸，从而得到目的α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物。

主权项

1.一种生产α-L-天冬氨酰二肽酰胺衍生物的方法，该方法包括：使式(1)的L-天冬氨酸衍生物与氯甲酸烷基酯和式(2)的氨基酸酰胺衍生物混合，并在酸性条件下进行水解：式(1)其中R₁是含有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，或含有6-10个碳原子的芳基；R₂是含有1-4个碳原子的烷基或含有6-10个碳原子的芳基；R₃是含有1-4个碳原子的烷基或苄基；A是质子化的叔胺、二环己胺或碱金属；式(2)其中R₁是含有1-6个碳原子的烷基或含有2-7个碳原子的烷氧甲基；R₂是苄基、环己基、环己基甲基、苯基、或其2、3或4位上带有取代基的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、或2-或3-呋喃基、或2-或3-噻吩基；C^*的构型在R₁是烷基时为(S)或(RS)，在R₁是烷氧甲基时为(R)、(S)或(RS)；如果R₁是烷基，R₂是苄基、环己基、环己基甲基或苯基，则X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-或DL-呋喃基甘氨酸、或含3-6碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；如果1)R₁是烷基，R₂是2、3或4位上带有取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、乙酰氨基、在其2，3或3，4位带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、或2-、3-或4-吡啶基、或2-或3-呋喃基、或2-或3-噻吩基，或2)R₁是烷氧甲基时，则X是D-α-氨基酸残基或DL-α-氨基酸残基，选自D-丙氨酸、D-α-氨基丁酸、D-正缬氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-别异亮氨酸、D-t-亮氨酸、D-丝氨酸、D-O-甲基丝氨酸、D-苏氨酸、D-O-甲基苏氨酸、D-别苏氨酸、D-O-甲基别苏氨酸、D-苯基甘氨酸、D-或DL-呋喃基甘氨酸、或含3-6个碳原子的环或非环α，α-二烷基氨基酸残基；L-Asp和X是α键合的。