作为基质金属蛋白酶和TNF－α抑制剂的β－氨基酸衍生物

摘要

本发明公开了用作金属蛋白酶和用作TNF－α抑制剂的分子式(I)的新型β－氨基酸衍生物或药学上可接受的盐或其药物前体形式，其中A，X，Z，U^a，Y^a，Z^a，R¹，R²，R³，R⁴和R^4a如说明书中所定义。

主权项

1.一种分子式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：A选自            -COR⁵，-CO₂H，-CO₂R⁶，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR⁵，-C(O)NHOR⁶，-NHR^a，-N(OH)COR⁵，-N(OH)CHO，-SH，-CH₂SH，-S(O)(＝NH)R^a，-S(＝NH)₂R^a，-SC(O)R^a，-PO(OH)₂，和-PO(OH)NHR^a；X或者不存在或者选自C_1-3亚烷基、C_2-3亚链烯基和C_2-3亚炔基；Z或者不存在或者选自被0-5个R^b取代的C_3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-5个R^b取代的5-14个原子数的杂环；U^a或者不存在或者选自                           O，NR^a1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)NR^a1，NR^a1C(O)，OC(O)O，OC(O)NR^a1，NR^a1C(O)O，NR^a1C(O)NR^a1，S(O)_p，S(O)_pNR^a1，NR^a1S(O)_p，和NR^a1SO₂NR^a1；X^a或者不存在或者选自C_1-10亚烷基、C_2-10亚链烯基和C_2-10亚炔基；Y^a或者不存在或者选自O，NR^a1，S(O)_p和C(O)；Z^a选自H，被0-5个R^c取代的C_3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-5个R^c取代的5-14个原子数的杂环；前提是Z，U^a，Y^a和Z^a并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)_p-O，O-S(O)_p或S(O)_p-S(O)_p基团；R¹选自H，C_1-4烷基、苯基和苄基；R²选自Q，C_1-6亚烷基-Q、C_2-6亚链烯基-Q、C_2-6亚炔基-Q、                (CR^aR^a1)r¹O(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹NR^a(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹C(O)(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹C(O)O(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹OC(O)(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹C(O)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹OC(O)O(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹OC(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)O(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹S(O)_p(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹SO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q，(CR^aR^a1)r¹NR^aSO₂(CR^aR^a1)_r-Q，和(CR^aR^a1)r¹NR^aSO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q；Q选自H，被0-5个R^d取代的C_3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-5个R^d取代的5-14个原子数的杂环；R³选自Q¹，C_1-6亚烷基-Q¹、C_2-6亚链烯基-Q¹、C_2-6亚炔基-Q¹、(CR^aR^a1)r¹O(CH₂)_r-Q¹，(CR^aR^a1)r¹NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)(CR^aR^a1)_r-Q¹，(CR^aR^a1)r¹C(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹，(CR^aR^a1)r¹C(O)(CR^aR^a1)_r-Q¹，(CR^aR^a1)r¹C(O)O(CR^aR^a1)_r-Q¹，(CR^aR^a1₂)r¹S(O)_p(CR^aR^a1)_r-Q¹，和(CR^aR^a1)r¹SO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹；Q¹选自H，被0-5个R^d取代的C_3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-5个R^d取代的5-14个原子数的杂环；R⁴选自H、被0-1个R^b取代的C_1-6烷基、被0-1个R^b取代的C_2-6链烯基和被0-1个R^b取代的C_2-6炔基；R^4a选自H、被0-1个R^b取代的C_1-6烷基、被0-1个R^b取代的C_2-6链烯基和被0-1个R^b取代的C_2-6炔基；或者R¹和R²同与其连接的碳和氮原子一起结合形成3-10个原子数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R¹连接的氮原子之外，还包括0-2个选自O，N，NR^c和S(O)_p的环杂原子且该杂环被0-3个R^c取代；或者R¹和R³同与其连接的碳和氮原子一起结合形成4-6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R¹连接的氮原子之外，还包括0-1个选自O，N，NR^c和S(O)_p的环杂原子且该杂环被0-1个R^c取代；或者R³和R^4a同与其连接的碳原子一起结合形成3-10个原子数的碳环或杂环，该碳环或杂环包括碳原子，和0-2个选自O，N，NR^c和S(O)_p的环杂原子且该碳环或杂环被0-3个R^c取代；前提是0-2个R¹和R²、R¹和R³以及R³和R^4a结合形成环；R^a在各种情况下独立地选自H和C_1-6烷基；R^a1在各种情况下独立地选自H、被0-1个R^c1取代的C_1-6烷基、被0-1个R^c1取代的C_2-6链烯基、被0-1个R^c1取代的C_2-6炔基，以及含碳原子和0-2个选自N，NR^c1，O和S(O)_p的环杂原子且被0-3个R^c1取代的-(CH₂)_r-3-8个原子数的碳环或杂环；或者R^a和R^a1当其与氮原子连接时，同与其结合的氮原子一起形成5或6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NR^a2，O和S(O)_p的另外的杂原子；R^a2在各种情况下独立地选自C_1-4烷基、苯基和苄基；R^a3在各种情况下独立地选自H、被0-1个R^c1取代的C_1-6烷基、被0-1个R^c1取代的C_2-6链烯基、被0-1个R^c1取代的C_2-6炔基，以及含碳原子和0-2个选自N，NR^c1，O和S(O)_p的环杂原子且被0-3个R^c1取代的-(CH₂)_r-3-8个原子数的碳环或杂环；R^b在各种情况下独立地选自被0-1个R^c1取代的C_1-6烷基，                           OR^a，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO₂，NR^aR^a1，C(O)R^a，C(O)OR^a，C(O)NR^aR^a1，C(S)NR^aR^a1，NR^aC(O)NR^aR^a1，OC(O)NR^aR^a1，NR^aC(O)OR^a，S(O)₂NR^aR^a1，NR^aS(O)₂R^a3，NR^aS(O)₂NR^aR^a1，OS(O)₂NR^aR^a1，NR^aS(O)₂R^a3，S(O)_pR^a3，CF₃，和CF₂CF₃；R^c在各种情况下独立地选自H，被0-2个R^c1取代的C_1-6烷基、被0-2个R^c1取代的C_2-6链烯基、被0-2个R^c1取代的C_2-6炔基，      OR^a，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO₂，(CR^aR^a1)r¹NR^aR^a1，CF₃，CF₂CF₃，(CR^aR^a1)r¹C(＝NCN)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(＝NR^a)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(＝NOR^a)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(O)NR^aOH，(CR^aR^a1)r¹C(O)R^a1，(CR^aR^a1)r¹C(O)OR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(S)OR^a1，(CR^aR^a1)r¹C(O)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)R^a1，(CR^aR^a1)r¹C(S)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹OC(O)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)OR^a1，(CR^aR^a1)r¹NR^aC(O)NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹S(O)_pR^a3，(CR^aR^a1)r¹SO₂NR^aR^a1，(CR^aR^a1)r¹NR^aSO₂R^a3，和(CR^aR^a1)r¹NR^aSO₂NR^aR^a1，被0-2个R^c1取代的C_3-10碳环、被0-2个R^c1取代的(CR^aR^a1)r¹-C_3-10碳环、含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-2个R^c1取代的5-14个原子数的杂环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子且被0-2个R^c1取代的(CR^aR^a1)r¹-5-14个原子数的杂环；R^c1在各种情况下独立地选自H，C_1-4烷基，OR^a，Cl，F，Br，I，＝O，CF₃，-CN，NO₂，C(O)OR^a和C(O)NR^aR^a；R^d在各种情况下独立地选自C_1-6烷基，OR^a，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO₂，NR^aR^a1，C(O)R^a，C(O)OR^a，C(O)NR^aR^a1，C(S)NR^aR^a1，R^aNC(O)NR^aR^a1，OC(O)NR^aR^a1，R^aNC(O)O，S(O)₂NR^aR^a1，NR^aS(O)₂R^a3，NR^aS(O)₂NR^aR^a1，OS(O)₂NR^aR^a1，NR^aS(O)₂R^a3，S(O)_pR^a3，CF₃，CF₂CF₃，C_3-10碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)_p的杂原子的5-14个原子数的杂环；R⁵在各种情况下选自被0-2个R^b取代的C_1-10烷基和被0-2个R^e取代的C_1-8烷基；R^e在各种情况下选自被0-2个R^b取代的苯基和被0-2个R^b取代的二苯基；R⁶在各种情况下选自苯基、萘基、C_1-10烷基-苯基-C_1-6烷基-、C_3-11环烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_2-10烷氧基羰基、C_3-6环烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C_1-3烷基-、苯基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、[5-(C_1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(R^a)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、-C_1-10烷基-NR⁷R^7a、-CH(R⁸)OC(＝O)R⁹和-CH(R⁸)OC(＝O)OR⁹；R⁷独立地选自H和C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基-C_1-6烷基-；R^7a独立地选自H和C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基-C_1-6烷基-；R⁸选自H和C_1-4直链烷基；R⁹选自H、被1-2个R^f取代的C_1-8烷基、被1-2个R^f取代的C_3-8环烷基和被0-2个R^b取代的苯基；R^f在各种情况下选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-5烷氧基和被0-2个R^b取代的苯基；p在各种情况下选自0、1和2；r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及r¹在各种情况下选自0、1、2、3和4；前提是当R¹和R²，R¹和R³，以及R³和R^4a都不结合形成环时：(a)X-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a形成除Z-O-Z^a，Z-S-Z^a和Z-C(O)-Z^a表示的基团之外的基团，和(b)U^a-X^a-Y^a-Z^a形成除烷氧基之外的基团。