| 主权项 |
1.具下式之载体一药物结合物:其由式CH3SSS一W化合物制备而成,其中CH3SSS一W为名为LL一E332882',LL一E33283I,LL一3328872I,LL一E33281I,碘或溴例糖 配基或其N一乙醯基相对物之抗肿瘤抗生素,制备方法包括:将CH3SSS一W与通式O一Sp一SH之化合物反应,其中Sp为直链或支链二价或二价(C2一C10)基或二价或二价(C2一C5)苯基或其中Sp为三价基,其可另外为胺基,羟基或硫羟基所取代;Q为羧基,C1一C33烷二羧酸酐,一CONHNH2,以产生通式为Q一Sp一SS一W之中间物[其中Q,Sp,及W如前文定义],将Q一Sp一SS一W与式Tu一(Y)n分子反应[其中Tu为对人类肿瘤相关抗原显示优先反应性之单株抗体,Y为抗体上之支链胺基,或由抗体之碳水化合物基氧化而生成之醛,且n为整数1一100],以产生下式化合物:[其中Tu,Y,Sp,W及n如前文定义,Z由Q基与Y基共价反应而直推生成或继而还原后生成,则Z为一CONH一CONHIV=CH一,-CONHNHCH2一,或以及m为0.1一15,其中CH3SSS一W为称为LL一E332881I,之抗肿瘤抗生素,其具有:(a)图I所示之紫外光谱;(b)图Ⅱ所示之核磁共振光谱;及(c)图Ⅲ所示之红外光谱;称为LL一E332882I之抗肿瘤抗生素,其具有:(a)图IV所示之核磁共振光谱;及(b)图V所示之C一13核磁共振光谱;称为LL一E332883I之抗肿瘤抗生素,其具有:(a)图VI所示之紫外光谱;(b)图Ⅶ所示之红外光谱;(C)图Ⅷ所示之核磁共振光谱;及(d)图IX所示之C一13核磁共振光谱;称为N一乙酯基LL一E332881I之抗肿瘤抗生紊,其具有:(a)图X所示之紫外光谱;(b)图XI所示之红外光谱;(c)图XI所示之核磁共振光谱;及(d)图XⅢ所示之C一l3核磁共振光谱;称为碘LL-E33288假糖 配基之抗肿瘤抗生素,其具有:(a)图XIV所示之紫外光谱;(b)图XV所示之红外光谱;(c)图XVI所示之核磁共振光谱;及(d)图XⅧ所示之C一13核磁共振光谱;2.具下式之蛋白质一药物结合物:其由名为LL一E3372881I(CH3SSSW)之抗肿瘤抗生素制得,包括:以式Q一冲一SH化合物置换二硫甲基,其中Sp为一CH2CH2一,一CH2CH(CH3)一,一CH2C(CH3)2一,以产生通式为Q一Sp-SS一W之中间物[其中Q,Sp,及W如前文定义),将O一Sp一SS一W与式Tu一(Y)n分子反应[其中Tu为Lym一1,Lym一2,CT一M一01,B72.3或MAC一68,Y为NH2或一CHO,且n为整数1-100],以产生下式化合物:[其中Tu,Y,Sp,W及n如前女定义,Z由Q基与Y基共价反应而直推生成或继而还原后生成,则Z为一CONH一CONHN=CH一 或一CONHNHCH2一,以及m为0.1一15。3.一种制备式CH3SSS一W化合物之下式寻靶衍生物之方法其中CH3SSS-W为名为LL-E33282I,LL-E33283I,LL-332881I,LL-E33281I,碘或溴例糖 配基或其N-乙醯基相对物之抗肿瘤抗生素,制备方法包括:在一当量三乙胺或一当量三乙胺及一当量乙酸存在下及于-10-至30℃下将CH3SSS-W与式Q-Sp_SH化合物在乙中反应历1-48小时,其中Sp为直链或支链二价或三价(C2-C10)基或二价或三价(C2-C5)苯基或,其中若Sp为三价基,其可另外为胺基,羟基或硫羟基所取代;Q为羟基,C1一C3烷二羧酸酐,一CONHNH2,分离出式Q一Sp一SS一W中间物[其中Q,Sp,及W如前文定义],然后将式Q一Sp一田一W化合物[其中Tu一(Y)n如前文定义且Q为羧基、一CONHNH2一,或C1一C3烷基二羧酸酐)与式Tu一(Y)n分子[其中Tu为对人类肿瘤相关抗原颗示优先反应性之单株抗体;Y为支链胺基或羧基官能;n为1一100)在Ph値为6.5一9之水性缓冲液中,于4一40℃下直接反应,或在水溶性碳化二亚胺存在下反应,以生成下式化合物:[其中Tu,Sp,W,n及Y如前文定义,m为1一15,以及Z由Q基与Y共价反应而生成,其为一CONiH一,一CONHN=CH一,一CONHNHCH2一或或者将式Q一Sp一SS一W化合物[其中Sp及W如前文定义且Q为羧酸与N一羟基琥珀醯亚胺,2,3,5,6一四氟酚,五氟酚,或4一硝基酚在羧基活化剂诸如碳化二亚胺存在下反应,以产生式Q一Sp一SS一W化合物[其中sp及W如前文定义,且Q为然后将该化合物与式Tu一(Y)n分子[其中Tu及n如前文定义,且Y为支链胺基)在pH为6.5一9之水性缓冲液中及温度为4一40℃下反应,以产生下式化合物:[其中Tu,Sp,Y,及n如前文定义,m为l一15,以及Z由Q与Y共价反应而生成且定义为一CONH一),或者将式Q一Sp一SS一W化合物[其中Sp及W如前文定衰且Q为一CONHNH2]与亚硝酸在乙 水溶液中反应,以产生式Q一Sp一SS一W化合物[其中Sp及W如前文定义且Q为一CON3),然后将该化合物与式Tu一(Y)n化合物[其中Tu,Y及n如前文定义)反应,以产生下式化合物:[其中Tu,Z,Sp,W,m1Y1,及n如前文定义);或者将式Q一Sp一SS一W化合物[其中Sp及W如前文定义且Q为一CONHNH2,)与式Tu一(Y)n分予[其中Tu如前文定义,Y为Tu上之碳水化合物残基于硷土金属过碘酸盐存在下及在pH値为4.0一6.5之缓冲水液中及于4-4O℃下氧化而生成之醛,以及n为l一20];以产生下式化合物:(其中Tu,Sp,W,Y,及n如前文定义且Z由Q与Y共价反应而生成,为一COHN=CH一,以及m为0.l一15] ;或者以乙醯胼或酪胺酯胼在pH値为4.0一6.5之缓冲水液中及于4一40℃下处理刚才所述具下式之化合物:[其中Tu,Z,Sp,W,Y,n,及m如刚才前文之定义],以产生下式化合物:[其中Tu,Z,如,W,n,及m如刚才前文之定义,以及Y为一NH2或-CHO。 |
