使用作为蛋白解 抑制剂之新颖乙酸2–苯甲醯磺醯亚胺基甲基芳基酯与乙酸芳氧酯,及其组合物与使用方法

摘要

本发明是有关具下式之化合物□其中：ｍ是０或１，ｎ是０或１，且ｍ＋ｎ之总和是０或１；R1是氢或低碳烷基；R2是氢或低碳烷基；R3是是苯基或苯基为１至３个下列相同或不同成员所取代，包括：低碳烷基、全氟低碳烷基，低碳烷氧基及卤；R4是氢、卤、低碳烷基，全氟低碳烷基、全氯低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，氰基，羧醯胺基、胺基、低碳烷胺基、二低碳烷胺基、低碳烷氧基、__氧基、低碳烷氧羰基，羟基或苯基；且R5是氢或于５－，６－或７－位置中任一位之１至２个取代基，选自卤、氰基、硝基，Ｎ＝Ｂ，低碳烷基－２－咯基，低碳烷基磺醯基－胺基，多氟低碳烷基磺醯基胺基，多氯低碳烷基磺醯基胺基，胺基磺醯基，低碳烷基，多氯低碳烷基磺醯基胺基，胺基磺醯基，低碳烷基，多氯低碳烷基，多氯低碳烷基，环烷基，低碳烷氧基，羟基，羧基、羧醯胺基、羟基低碳烷基、亚甲二氧基、环烷氧基、甲醯基、胺基甲基、多氟低碳烷基磺醯基，多氯低碳烷基磺醯基，低碳烷基磺醯基胺基磺醯基，二（低碳烷基）磷酸氧基、低碳烷氧基多低碳伸烷氧基，羟基－低碳烷氧基，多羟基烷氧基，或其缩醛或缩酮，多烷氧基－烷氧基，-SR，-SOR，-SO2R，-OCOR，-O-(C1-C10伸烷基)-COOR，-O(C2-C10伸烷基)-N=B，其中Ｂ是低碳烷基、苯基、__基或基、或苯基或苯基为１至２个选自下列的取代基所取，代包括低碳烷基、低碳烷氧基或卤，且其中于各例子中之Ｎ＝Ｂ是胺基、低碳烷胺基、二低碳低胺基、１－丁啶基、１－咯啶基、１－六氢啶基、４－吗福基、１－六氢基、４－低碳烷基－１－六氢基、４－__基－１－六氢基、１－咪唑基或（羧基低碳烷基）胺基；或R5是５－或６员饱和环，稠合至５，６或６，７位置之糖精环上，该环含有选自下列的二个杂原子，包括氮、氧及硫、或其甲基化衍生物；或其硷性成员之酸加成盐，或其酸性成员之硷加成盐。

主权项

1﹒一种具下式之化合物 其中: m是O或1,n是0或1,且m+n之总 和是0或1; R1是氢或C1─C4烷基; R2是氢或C1─C4烷基; R3是苯基或苯基为1至3个相同或不同 的下列基团所取代,包括:C1─C4烷基 、全氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧基及 卤; R4是氢、卤、C1─C8烷基、全氟C1─ C4烷基、全氯C1─C4烷基,C2─C6 烯基,C3─C6炔基,氰基,羧醯胺基、 胺基、C1─C4烷胺基、二C1─C4烷胺 基、C1─C4烷氧基、氧基、C1─ C4烷氧碳基,羟基或苯基;且 R5是氢或于5─,6─或7─位置上任 一处的一至二个取代基,选自卤、氰基, N=B,C1─C4烷基─2─咯基,C1 ─C4烷基磺醯基胺基,多氟C1─C4烷 基磺醯基胺基,多氯C1─C4烷基磺醯基 胺基,胺基磺醯基,C1─C8烷基,多氟 C1─C4烷基、多氯C1─C4烷基、C3 ─C7环烷基,C1─C4烷氧基,羟基, 羧基,羧醯胺基、羟基C1─C4烷基、亚 甲二氧基、C3─C7环烷氧基、甲醯基、 胺甲基、多氟C1─C4烷基磺醯基,多氯 C1─C4烷基磺醯基,C1─C4烷基磺醯 基胺基磺酯基,二(C1─C4烷基)膦酸 氧基、C1─C4烷氧基多C1─C4烷伸烷 氧基,羟基一C1─C4烷氧基,多羟基─ C1─C4烷氧基,或其缩醛或缩酮,多 C1─C4烷氧基─C1─C4烷氧基,─SR ,─SOR,─SO2R,─OCOR,─0─( C1─C6伸烷基)一COOR,─O(C2─ C6伸烷基)一N=B,其中R是C1─C4 烷基、苯基或基、或苯基或基为C1 ─C4烷基 C1─C4烷氧基或卤素取代 ,A其中N=B于各例子中是胺基 C1 一C4烷胺基 二C1─C4烷胺基1─ 丁啶基、1─咯啶基、 1─六氢啶 基 4─吗福基、1─六氢基、 4 一C1─C4烷基─1一六氢基、 4─ 基─1─六氢基、 1─咪唑基或( 羧基C1─C4烷基)胺基,或R5是5─ 或6员饱和环稠合至糖精环5,6或6, 7位置之上,在上述基团中字首「多」表 二、 三及四取代, 或其硷性成员之酸加成盐或酸性成员之硷 加成盐。 2﹒根据申请专利范围第1项之化合物,其中 R4是氢、 卤 C1─C8烷基或C1─C4 烷氧基,且R5是氢,C1─C4烷氧基 亚甲二氧基 C3─C7环烷氧基 、羟基 C1─C4烷氧基,多羟基C1─C4烷氧基 或其缩醛或缩酮,多C1─C4烷氧基─ C1─C4烷氧基,─0─(C1─C6伸烷 基)─COOR,或─0─(C2─C2伸烷基 )─N=B 。 3﹒根据申请专利范围第1项之化合物,其中 n是O、 R4是氢、卤 C1─C4烷基或 C1─C4烷氧基,且R5是氢,C1─C4 烷氧基、 亚甲二氧基 C3─C7环烷氧基 羟基C1─C4烷氧基,多羟基─C1─ C4烷氧基、 或其缩醛或缩酮,多烷氧基 ─烷氧基,─0─(C1─C6伸烷基)─ COOR醯或─0─(C2─C6伸烷基)─N =B 。 4﹒根据申请专利范围第3项之化合物,其中 m是O,R4是氢或C1─C4烷基,且 R5是氢,C1─C4烷氧基或多C1─C4 烷氧─C1─C4烷氧基。 5﹒根据申请专利范围第4项之化合物,其中 R1是甲基 R2是甲基 R3是苯基 R4是氢或异丙基且R5是氢。 6﹒根据申请专利范围第3项之化合物,其中 m是1,R4是氢、 或C1─C4烷基,且 R5是氢,C1─C4烷氧基、 或多C1─ C4烷氧─C1─C4烷氧基。 7﹒根据申请专利范围第6项之化合物,其中 R1是氢或甲基、 R2是氢或甲基、 R3是 苯基、R4是异丙基且R5是氢或甲氧基。 8﹒根据申请专利范围第1项之化合物,其中 m是o、且n是1.R4是氢、卤、C1─ C4烷基或C1─C4烷氧基,且R5是氢, C1─C4烷氧基、亚甲二氧基、C3─ C7环烷氧基、羟基C1─C4烷氧基,多 羟基C1─C4烷氧基、或其缩醛或缩酮 多C1─C4烷氧基─C1─C4烷氮基,─ 0─(C1─C6伸烷基)─COOR,或─0 ─(C2─C6伸烷基) N=B"。 9﹒根据申请专利范围第8项之化合物,其中 R4是氢、或C1─C4烷基,且R5是氢, C1─C4烷氧基、或多C;─C4烷氧C1 ─C4烷氧基。 10﹒根据申请专利范围第9项之化合物,其 中R1是甲基、R2是甲基、R3是苯基或 苯基为氯所取代、R4是氢或异丙基,且 R5是氢。 11﹒一种具下式之化合物 其中: R4a是氢,C1─C4烷基或苯基; R6是氢或一级C1─C4烷基, R4a及R6合成螺环丙基环; R7是氢或C1─C4烷氧基, m是0或1,n是0或1,且m+n之总 和是0或1, R1是氢或C1─C4烷基; R2是氢或C1─C4烷基,且 R3是苯基或苯基一至三个相同或不同的 下列基团所取代,包括C1─C4烷基、全 氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧及卤。 12﹒ 一种下式化合物 其中: A是亚甲基、伸乙基或二甲基亚甲基: m是0或1,n是0或1,且m+n之总 和为0或1; R1是氢或C1─C4烷基; R2是氢或C1─C4烷基; R3是苯基或苯基一至三个相同或不同的 下列基团所取代,包括C1─C4烷基、全 氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧及卤。 13﹒一种用于抑制人类弹性蛋白之医药组 合物,其包括一种药用载体及有效蛋白水 解酵素一抑制剂量之下式化合物: 其中 m是0或1,n是0或1,且m+n之总 和是0或1; R1是氢或C1─C4烷基; R2是氢或C1─C4烷基; R3是苯基或苯基为1至3个相同或不同 的下列基团所取代,包括:C1─C4烷基 、全氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧基及 卤; R4是氢、卤、C1─C8烷基、全氟C1─ C4烷基、全氯C1─C4烷基,C2─C6 烯基,C3─C6炔基,氰基,羧醯胺基、 胺基、C1─C4烷胺基、二C1─C4烷胺 基、C1─C4烷氧基、氧基、C1─ C4烷氧羰基,羟基或苯基;且 R5是氢或于5─,6─或7─位置上任 一处的一至二个取代基,选自卤、氰其, N=B,C1─C4烷基─2─咯基, C1─C4烷基磺醯基胺基,多氟C1─C4 烷基磺醯基胺基,多氯C1─C4烷基磺 醯基胺基,胺基磺醯基,C1─C8烷基, 多氟C1─C4烷基、多氯C1─C4烷基、 C3─C7还烷基,C1─C4烷氧基,羟基 ,羧基、羧醯胺基、羟基C1─C4烷基、 亚甲二氧基、C3─C7环烷氧基、甲醯基 ,胺甲基、多氟C1─C4烷基磺醯基,多 氯C1─C4烷基磺醯基,C1─C4烷基磺 醯基胺基磺醯基,二(C1─C4烷基)膦 酸氧基、C1─C4烷氧基多C1─C4烷伸 烷氧基,羟基─C1─C4烷氧基,多羟基 ─C1─C4烷氧基,或其缩醛或缩酮,多 C1─C4烷氧基─C1─C4烷氧基,─SR ,─SOK,─SO2R,─OCOR,─O─( C1─C6伸烷基)─COOR,─O(C2─ C6伸烷基)─N=B,其中R是C1─C4。 烷基、苯基或基、或苯基或基为C1 ─C4烷基、C1─C4烷氧基或卤素取代 ,且其中N=B于各例子中是胺基、C1 ─C4烷胺基、二C1─C4烷胺基、1─ 丁啶基、1─咯啶基、1─六氢啶 基、4─吗福基、1─六氢基,4 ─C1─C4烷基─1─六氢基,4─ 基─1─六氢基、1─咪唑基或( 羧基C1─C4烷基)胺基;或R5是5─ 或6员饱和环稠合至糖精环5,6或6 7位置之上,在上述基团中字首「多」表 二、三及四取代; 或其硷性成员之酸加成盐或酸性成员之硷 加成盐。 14﹒一种用于治疗肺气肿、类风湿性关节炎 、胰脏炎、纤维囊肿、慢性支气管炎、成 人呼吸痛苦徵候群、发炎性肠疾、牛皮癣 、人类天疤疮及a─1─抗胰蛋白缺失 症之医药组合物,其包括根据申请专利范 围第1项之化合物及医药上可接受载体。 15﹒根据申请专利范围第13项之组合物,其 中R1是氢或甲基、R2是氢或甲基、R3 是苯基或经取代的苯基R4是氢,或C1─ C4烷基,R5是氢,C1─C4烷氧基,或 多C1─C4烷基─C1─C4烷氧基, 16﹒一种制备下式化合物之方法 其中 m是0或1,n是0或1,且m+n之总 和是0或1; R1是氢或C1─C4烷基; R2是氢或C1─C4烷基; R3是苯基或苯基为1至3个相同或不同 的下列基团所取代,包括 C1─C4烷基 全氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧基及 卤, R4是氢、卤、C1─C4烷基、全氟C1─ C4烷基、全氯C1─C4烷基,C2─C6 烯基,C3─C6炔基,氰基,羧醯胺基 胺基,C1─C4烷胺基、二C1─C4烷胺 基、C1─C4烷氧基、氧基、C1─ C4烷氧羰基,羟基或苯基,且 r5是氢或于5─,6─或7─位置上任 一处的一至二个取代基,选自卤、氰基, N=B,C1─C4烷基─2─咯基, C1─C4烷基磺醯基胺基,多氟C1─C4 烷基磁醯基胺基,多氯C1─C4烷基磺 醯基胺基,胺基磺醯基,C1─C8烷基, 多氟C1─C4烷基、多氯C1─C4烷基 C3─C7环烷基,C1─C4烷氧基,羟基 羧基,羧醯胺基、羟基C1─C4烷基 亚甲二氧基、C3─C7环烷氧基、甲醯基 胺甲基、多氟C1─C4烷基磺醯基,多 氯C1─C4烷基磺醯基,C1─C4烷基磺 醯基胺基磺醯基,二(C1─C4烷基)膦 酸氧基、C1─C4烷氧基多C1─C4烷伸 烷氧基,羟基─C1─C4烷氧基,多羟基 ─C1─C4烷氧基,或其缩醛或缩酮,多 C1─C4烷氧基─C1─C4烷氧基,─SR ,─SOR,─SO2R,─OCOR,─O─( C1─C6伸烷基)─COOR,─O(C2─ (伸烷基)─N=B,其中R是C1─C4 烷基、基或基、或苯基或基为C1 ─C4烷基、C1─C4烷氧基或卤素取代 ,且其中N=B于各例子中是胺基、C1 ─C4烷胺基、二C1─C4烷胺基、1─ 丁啶基、1─咯啶基、1─六氢啶 基、4─吗褔基、1─六氢基、1 C1─C4烷基─1─六氢基、4 ─基─1─六氢基、1─咪唑基或 羧基C1─C4烷基)胺基、或R5是5 或6员饱和环稠合至糖棈环5,6或6 ,7位置之上,在上述基团中字首「多」 表二、三及四取代, 此方法包括反应下式化合物 其中X'是Cl、Br或I,与下式化合物 并有酸接受体之存在下。 17﹒一种制备下式化合物之方法 其中 R4a是氢,C1─C4烷基或苯基, R6是氢,或一级C1─C4烷基, R4a及R6合成一个螺环丙基环, R7是氢或C1─C4烷氧基, m是0或1,n是0或1,且m+n之总 和是0或1, R1是氢或C1─C4烷基, R2是氢或C1─C4烷基,且 R3是苯基或苯基一至三个相同或不同的 下列基团所取代,包括C1─C4烷基、全 氟C1─C4烷基,C1─C4烷氧基及卤素 此方法包括反应下式的2─卤甲基─4, 5,6,7─四氢糖精 其中X'是Cl、Br或I,与下式化合物 并于酸接受体之存在下。