| 主权项 |
1.一种制备具下式化合物 其制药上可接受之酸加成盐类或其可 能之立体化学异构形式之方法, 其中, A1=A2-A3=A4为具有 下式之二价基, -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d)或 -CH=CH-CH=N- (e), 上述(a)-(e)基中之一或二个 氢原子各自独立被卤素,C1-6烷基 ,C1-6烷氧基,三氟甲基或羟基取 代; R系选自包含氢及C1-6烷基之 基; R1系选自包含氢,C1-10烷 基,C3-6环烷基,Ar1及被一或二 个Ar1基取代之C1-6烷基之基; R2系选自包含氢,C1-6烷基 ,C3-6环烷基,(C1-6烷基)- CO-C1-6烷基-O-(CO)- 及Ar2-C1-6烷基之基; L系选自如下之基: Het-CsH2s (f); Het-CsH2s-Y-Alk- (g);及 X ∥ Het-CsH2s-Z-C-Y-Alk- (h), 其中,n为0或1或2之整数; s为0由1至6之整数; Alk为C1-6烷二基; Y为O,S,NR3或直接键 ; X为O,S,CH-NO2或 NR4 ; Z为O,S,NR5或直接键 ;以及 Het为下式之基 其中,每一X1各自独立为O或S; R7,R8,R10,R17及R19各自 独立为氢,C1-6烷基,Ar2- C1-6烷基,羟基-C1-6烷基或 C1-6烷氧羰基; R9,R11,R12,R13,R14, R15,R16及R18各自独立为氢, C1-6烷基,羟基,氢硫基,C1-6 烷氧基,C1-6烷硫基,卤素及( C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基; B1为-CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH-或-N=CH- NH-; B2为-CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2,-S-(CH2)3 或-(CH2)4; B3为-CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-或 -S-CH=CH- ; B4为-CH2-NH-(CH2)2-; -N=CH-CH=CH- 或 -N=CH-N=CH- ; B5为-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- 或 -CH=C-CH=N- ; B6为-CH=CH-CH=CH-或 -CH=N-CH=N- ; 其中,该B1,B2,B3,B4, B5或B6基中,或式(i-2), (i-3)或(i-9)基中苯基部 分中一或两个氢原子,如果键接于碳 原子时,可被C1-6烷基,C1-6烷 硫基,C1-6烷氧基或卤素所取代, 如果键接于氮原子时,可被C1-6烷 基,低级烷氧羰基,Ar2-C1-6 烷基所取代, 当式(i-1),(i-4),(i -5),(i-6)及(i-7)基 ,以携有R7,R8,R12,R13, R14,R15,R16,R17或R18之碳 原子连接于CsH2s时,很明显地 R7,R8,R12,R13,R14, R15,R16,R17或R18将会失去。 设若 )当Het经由一碳原子而与CsH2s 连接,则此五或六环不与一选择 取代之苯环缩合; )当L为式(f)之基或式(g) 之基,其中Y不为直接键,或为 式(h)之基,其中Z不为直接 键,式(f),(g)或(h) 基中之Het以一氮原子与CsH2s 相连接,则S不为0; )当A1=A2-A3=A4为式 (a)或(b)之基且L为式( g)之基,其中s为0且Y为直 接键,则Het不是2,3-二氢 -2-氧代-1H-苯并咪唑- 1-基或2,3-二氢-3-氧 代-苯并恶 -4-基; 上述R3为氢,C1-6烷基,( Ar2)C1-6烷基,2-C1-6烷氧 基-1,2-二氧乙基或式-C(= X)-R6之基,R6为氢,C1-6 烷基,Ar2,Ar2-C1-6烷基, C1-6烷氧基,Ar2-C1-6烷氧基 ,单一或双(C1-6烷基)胺基, Ar2-胺基,Ar2-C1-6烷胺基 或Ar2-C1-6烷基(C1-6烷基 )胺基; 前述R4为氢,C1-6烷基,氰 基,硝基,Ar2-磺醯基,C1-6 烷磺醯基,C1-6烷羰基或Ar2- 羰基;且 上述R5为氢或C1-6烷基; 其中,Ar1系选自包含下列之 基:苯基,可选择地分别被多至三个 选自包含卤素,羟基,硝基,氰基, 三氟甲基,C1-6烷基,C1-6烷氧 基,C1-6烷硫基,氢硫基,胺基, 单及二(C1-6烷基)胺基,羧基, C1-6烷氧羰基及C1-6烷基-CO -基之取代基选择地取代; 嗯基; 卤 嗯基; 喃基;经C1-6烷基取 代之 喃基; 啶基; 基; 唑 基及经C1-6烷基选择性取代之咪唑 基;且其中Ar2系选自包含下列之 基:可分别被多至三个取代基选择取 代之苯基,其取代基系选自包含卤素 ,羟基,硝基,氰基,三氟甲基, C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6 烷硫基,氢硫基,胺基,单及二( C1-6烷基)胺基,羧基,C1-6烷 氧羰基以及(C1-6烷基)-CO- 。 其特点在于: a)将式Q2-D(Ⅲ)之 啶与 式Het-Q1(Ⅱ)之中间体在 在反应特性溶剂中,例如,芳族 烃,C1-6烷醇,酮类,醚类, N,N-二甲基甲醯胺(DMF ),N,N-二甲基乙醯胺( DMA)硝基苯,1-甲基-2 - 咯烷酮等中进行烷化反应, 其中, 1)Q2为氢,且Q1与Hdt一起 形成式L-W(Ⅱ-a)之 基,设W代表一适当之活性释 离基,例如,卤素,如氯,溴 或碘,或磺醯氧基,如甲基磺 醯氧基或4-甲苯基磺醯氧基 ,或 2)Q1为式-CsH2s-W1之基 ,该W1与前述W之定义相同 ,但是当s为0时,W1亦代 表C1-6烷氧基或C1-6烷硫 基,且Q2a为具下式之基, 可制得下式化合物 3)Q1为式-CsH2s-W1之基 ,且Q2a为式HY1-Alk- 之基,该Y1与前述Y之定义 相同,但是不为直接键, 可制得下式化合物 Het-CsH2s-Y1-Alk-D (I-a-2);或 4)Q1为式-CsH2s-W1之基 ,且Q2a为式 HZ1-C(X)-Y-Alk- 之基,该Z1与前述Z之定义 相同,但是不为直接键, X ∥ Het-CsH2s-Z1-C-Y-Alk-D (I-a-3);或 5)Q1为式-CsH2s-Y1H 之基,且Q2为式W-Alk- 之基, 可制得下式化合物 Het-CsH2s-Y1-Alk-D (I-a-2);或 6)Q1为式 -CsH2s-Z-C(X)-Y'H 之基,且Q2为式W-Alk- 之基, 可制得下式化合物 O ∥ Het-CsH2s-C-Y1-Alk-D (I-a-4);或 b)将下式之中间体 与一适当之C1-10烷基卤,金 属氧化物或金属盐在一反应惰性 溶剂中进行环化脱硫反应;或 C)将式Het-CsH2s-Z1H(Ⅴ) 之中间体,与式 X1=C=N-Alk-D (Ⅵ) 之 啶,在一适当之反应惰性溶 剂中,诸如,醚等中进行反应, 可制得式Het-CsH2s-Z1- C(X1)-NH-Alk-D(I-b-1 )化合物;或 d)将式Het-CsH2s-N=C=X1 (Ⅷ)之中间体,该X1为O或 S,与式HY1-Alk-D(Ⅷ) 之 啶,在一适当之反应惰性溶 剂中,诸如,醚等中进行反应, 可制得式Het-CsH2s-NH- C(X1)-Y1-Alk-D (I-b-2)化合物;或 e)将式Het-CsH2s-C(X1)-OH (Ⅸ)中间体与式 HY1-Alk-D(Ⅷ)之 啶,在一适当之反应惰性溶剂中 ,诸如醚,卤化烃或一极性之对 质子为惰性的溶剂中反应,如果 想要,于转变式(Ⅷ)中之OH -官能基或为适当之释离基后, 或,如果想要,将式(Ⅸ)与( Ⅷ)与可生成醯胺或酯之适当试 剂一起反应后, 可得到式Het-CsH2s-C(X1 -Y1-Alk-D (I-c) ;或 f)将式HD(Ⅲ-a)之 啶与式 Het-C1-6烯二基-H(X) 之试剂,在一适当之反应惰性溶 剂中进行反应, 可得到式Het-Alk-D(I -d)化合物;或 g)将式HD(Ⅲ-a)中间体与 下式之试剂 在甲醛或其polymeric形式之 存在下,于一适当溶剂中,例如 水,醋酸,丙酸或这些溶剂之混 合物中进行反应, 可得到下式化合物 其中,R3为 -CH=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH- 或 -N=CH-CH=CH- ; 且R14各自独立选自包含下列 之基:氢,C1-6烷基,羟基, 氢硫基,C1-6烷氧基,C1-6 烷硫基,卤素及(C1-6烷氧羰 基)-C1-6烷基;或 h)将下式之中间体 与- C=X1发生剂,例如 ,尿素,硫 ,1,1'-羰基 双[1H-咪唑],C1-6烷基 羰基卤,碳醯氯,硫碳化二氯, 三氯甲基羰基卤等,在一反应惰 性溶剂中,例如,醚,卤化烃, 烃,醇,酮,N,N-二甲基甲 醯胺,N,N-二甲基乙醯胺或 这些溶剂之混合物中进行反应, 可得到下式化合物 其中,B1为 -CH=CH-CH=CH-, -C-CH=CH- 或 -N=CH-NH- ; 且R7为选自包含下列之基:氢 ,C1-6烷基,Ar2-C1-6 烷基,羟基C1-6烷基或C1-6 烷氧羰基;或 i)将下式中间体 其中,W2为适当之活性释离基 ,例如,卤素,磺醯氧基或4- 甲基苯基磺醯氧基,C1-6烷氧 基,C1-6烷硫基,Ar2-氧 基或Ar2-硫基,在定义于如 前步骤h)之反应惰性溶剂中进 行环化反应,且如果想要,可在 一适当硷,例如,N,N-二乙 基乙胺,硷金属或硷土金属碳酸 盐或碳酸氢盐之存在下进行反应 ,可得到下式化合物 j)将下式中间体 与式R9COOH(ⅩⅦ)之酸或 其官能衍生物进行环化作用;或 将下式之中间体 与atomatic胺基酸或硫代酸, 具式R9C(O)-NH-K-D (ⅩⅨ),在一适当反应惰性溶 剂中,例如,烃,醇,水中,进 行环化作用, 可得到下式化合物 其中,R9系通自包含于下列之 基:氢、C1-6烷基,羟基,氢 硫基,C1-6烷氧基,C1-6烷 硫基,卤素及(C1-6烷氧羰基 )C1-6烷基;或 k)将下式之中间体 与式CH≡C-R11-a(ⅩⅩ )之乙炔衍生物,在一适当溶剂 中,例如醇中,进行反应, 可得到下式化合物 其中,R10为选自包含下列之基 :氢,C1-6烷基,Ar2- C1-6烷基,羟基C1-6烷基或 C1-6烷氧碳基;且R11-a为( C1-5)烷基或(C1-6烷氧羰基 )(C1-5)烷基,或 l)将下式之试剂 与式W-CH(R15)-C(O)-K- D(ⅩⅩⅡ)之中间体,在定 义于上述步骤h)中之适当反应 惰性溶剂中进行反应, 可得到下式化合物 其中,R15为选自包含于下列之 基:氢,C1-6烷基,羟基,氢 硫基,C1-6烷氧基,C1-6烷 硫基,卤素及(C1-6烷氧羰基 )C1-6烷基;或 m)将下式之试剂 与式H2NC(S)-K-D(ⅩⅩⅣ )中间体,在定义于上述步骤h )中之适当反应惰性溶剂中进行 环化作用, 可得到下式化合物 其中,B4为 -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH- 或 -N=CH-N=CH- ;或 n)将下式之试剂 与CS2在定义于上述步骤h) 中之适当反应惰性溶剂中进行环 化作用, 可得到下式化合物 o)将式R18-C(NH)-W2 (ⅩⅩⅥ)试剂与下式之中间体 在一定义于上述步骤h)中之适 当反应惰性溶剂中进行反应, 可得到下式化合物 其中, 为 -N=CH-CH=CH- , -CH=CH-N=CH- 或 -CH=N-CH=N- , R17为选自包含于下列之基:氢 ,C1-6烷基,Ar2-C1-6 烷基,羟基C1-6烷基或C1-6 烷氧羰基,且R18为选自包含于 下列之基:氢,C1-6烷基,羟 基,氢硫基,C1-6烷氧基, C1-6烷硫基,卤素及(C1-6 烷氧羰基)C1-6烷基;或 p)将下式中间体 与一适当之C1-10烷基卤,金 属氧化物或金属盐,在一应惰性 溶剂中进行环化脱硫作用, 可得到下式化合物 q)将下式中间体 与定义于上述步骤h)中之 C=X1发生剂,在定义于 上述步骤h)中之反应性溶剂中 进行反应, 可得到下式化合物 其中,B6为 -CH=CH-CH=CH- 或 -CH=N-CH=N- ; 且R19为选自包含下列之基:氢 ,C1-6烷基,Ar2-C1-6 烷基,羟基C1-6烷基或C1-6 烷氧基;或 r)将式Het-CsH2s-Y-Alk- C(O)-D(ⅩⅩⅩ)中间体 与一金属氢化物之络合物,例如 ,氢化铝锂,于一适当溶剂中, 例如,醚等中,进行反应,可得 到式Het-CsH2s-Y-Alk' -CH2-D(I-g)化合 物,其中,Alk'之定义与Alk 者相同,但不为次甲基; 前述各式中,D代表下式之基 且K代表下式之二价基 选择性地将式(Ⅰ)化合物依照已知 技艺之官能基转换步骤而互相转换; 且,如果需要,可将式(Ⅰ)化合物 ,以适当之酸,诸如,无机酸,如氢 卤酸,及硫酸,硝酸,磷酸等;或有 机酸,如醋酸,丙酸,羟基醋酸,2 -羟基丙酸,乙二酸,2-氧基丙酸 ,丙二酸,丁二酸,(Z)-2-丁 烯二酸,(E)-2-丁烯二酸,2 -羟基丁二酸,2,3-二羟基丁二 酸,2-羟基-1,2,3-丙三羧 酸,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸,4- 甲基苯磺酸,环己基氨基磺基,2- 羟基苯酸,4-胺基-2-羟基苯酸 及类似之酸等,加以处理,而将其转 变成制药上其括性且无毒之酸加成盐 形式,或,相反地,可将酸加成盐以 硷处理而转变为其游离硷形式;及/ 或制备其立体化学异构物形式。2.一种根据请求 专利部份第1.项之制法 ,其中,L为式(g)或(h)之基 。3.一种根据请求专利部份第1.项之制法 ,其中,化合物系选自包含3-[2 -[4-[[3-(2- 喃基甲基 )-3H-咪唑并[4,5-b] 啶-2-基]胺基-1- 啶基]乙 基]-2-甲基-4H- 啶并[1 ,2-a]嘧啶-4-酮群。 |
