| 主权项 |
1.如下式(Ⅰ)灰霉素酸衍生物及其制 药容许盐及酯[但7'(R)一灰霉素 酸本身及其盐除外]之制法 式中A为如下式基 R1,R2,R5及R6 可相同或相 异,各为氢或卤素,叠氮基,-OR9 ,-NR10R11或-SR9; R3为氢,卤素,醯氧基或C1-6 烷 氧基; R4为氢或卤素;或 R3及R4共为其所附碳原子间之额 外碳-碳键;或 R3及R2共为交联其所附碳原子之 氧; R7为任意取代之C1-6 烷基,C1-6 烯 基或芳烷基(其中烷基部分为C1-6) ,该取代基乃选自卤素,C1-4 烷氧基 ,(C1-4 烷氧基)羰基,及C1-4 烷基 (当R7为取代芳烷基时); R8为氧,硫或亚胺基; R9为氢,C1-6 烷基,杂环基(有5 或6个环原子,其中1-3个为氧, 氮或硫;乃未取代或有1-3个C1-4 烷基或烷氧基取代基),三(C1-4 烷 基)甲矽烷基,烷磺醯,卤烷磺醯, 若磺醯,C1-20 脂族醯基或芳族醯基 ; R10及R11可相同或相异,各为氢, 羟基,C1-6 烷基,C1-6羟烷基,C1-6 胺烷基,芳烷基,芳基,C1-6 烷氧基 ,胺基,C1-20 脂族醯基或芳族醯基 ;或R10及R11与其所附氮原子共为 5或6节杂环基,任意有至少一个选 自氧,氮及硫之其他杂原子,而任意 有1一3个C1-4 烷基或烷氧基取代基 ; 此制法包含令灰霉素酸,或7'一去 氧灰霉素酸以任何次序施行一以上下 反应:酯化,完全或部分醯化,酯水 解,完全或部分去醯化,烷化,芳烷 化,去胺基,卤化,在6一或8一位 之取代, 喃化,甲矽烷化,磺醯化 ,2'一或7'一位之取代,跨过4' ,5,一双键加合羧酸或卤化氢,跨 过4',5'一双键加合卤素原子及 烷氧基,卤素衍生物之还原,4', 7,一无水键之形成,4',5'一 双键之恢复,叠氮基转变为胺基及成 盐作用,这些制程进行如下: (1)酯化 (a)形成二苯甲酯 令如下起始羧酸与二苯基重氮甲 烷在0-100C反应, (b)酯化为甲酯 令羧酸与重氮甲烷,三甲基甲矽 烷基重氮甲烷或1-甲基-3-对甲 苯基胺基重氮在溶剂之存在下于0C -室温反应, (c)酯化为低烷酯 将原料羧酸以混合酸酐处理,而 转变为相对应低烷酯,反应在溶剂之 存在下在一20-+100C进行, (2)醯化 (a)完全醯化 原料与如醯卤(如乙醯氯,丁醯 氯,软脂醯氯或苯甲醯氯),或酸酐 (如乙 或苯甲酐)等习用醯化剂在 如三乙胺或 碇等酸结合剂之存在下 ,或在溶剂中,于0C-室温反应, (b)部分醯化 将原料与适当醯化剂如酸酐以无 机碳酸盐(如碳酸钾)为酸结合剂于 0-100C反应, (c)部分醯化 徐徐添加硷(如NaOH)直至 pH达10-13后加醯化剂(此可为任 一前述者),或将原料溶在pHlO- 13之缓冲液后,加醯化剂。在溶剂之 存在下于一20-+50C反应, (3)酯水解 (a)二苯甲酯之水解 用酸如三氟乙酸在溶剂之存在下 于一20-+50C进行酸化反应。 (b)烷酯之水解 将低烷酯在硷性条件下在水性介 质中在约室温水解, (4)去醯化 用硷水溶液(如lN NaOH), 或用氮之甲醇溶液(宜约2O%w/v) 在一30-+50C反应, (5)烷化 原料被烷化或芳烷化,乃用烷基 卤(如甲基碘或乙基溴)或芳烷基卤 (加 基溴或苯甲醯甲基溴),在溶 剂之存在下于室温-70C进行, (6)去胺化 原料6位之胺基转变为羟基乃用 亚硝酸盐(如亚硝酸钠),在酸性条 性下于OC-室温反应, (7)卤化 将原料在6位之羟基卤化乃宜用 氧氯化磷或氧溴化磷在溶剂之存在下 在溶剂之沸点施行, (8)在6或8位之取代 在6或8位有所望取代基之灰霉 素酸衍生物乃令相对应衍生物与种种 型亲核剂如甲醇钠,氢硫化钠,叠氮 化钠,胼,甲胺,二甲胺,-羟乙 胺, 胺,荼胺, 啶或吗 在溶液 之存在下于室温至溶剂之沸点反应, (9) 喃化 令原料与3,4-二氢 喃,在 如盐酸等酸触媒之存在下于溶剂中反 应 (10)甲矽烷化 将三烷基甲矽烷基引入在O7'一 位之羟基乃用三烷基甲矽烷基卤在如 咪唑等触媒之存在之极性溶剂中反应 , (11)酯之水解 所有酯基完全水解,惟在7'位 之保护基除外,用1N NaOH 在室温 进行, (12)磺醯化 在原料2'一及7'一位之羟基 选择地或同时磺醯化,反应宜以如甲 磺醯氯,对甲苯磺醯氯或三氟甲磺醯 氯等磺醯卤为磺醯化剂在酸结合剂( 如 啶或二甲胺基 啶)及溶剂之存 在下于一10C-室温进行, (13)在2'一或7'一位之取代 仿制法(8),以适当之亲核剂取代 在2'或7'位之磺醯基,反应在溶 剂之存在下于0-150C进行, (14)成盐制法 将原料羧酸溶在有机溶剂水溶液 ,而加硷金属碳酸盐或重碳酸盐之水 溶液在0C-室温施行, (15)跨过双键加羧酸 羧酸加入跨过灰霉素酸之4'与 5'位间之双键,反应在溶剂之存在 下于0-100C进行, (16)于双键加氢卤酸 用氢卤酸在溶剂之存在下于0- 100C进行, (17)跨过双键加入卤素原子及烷氧基 将原料溶在醇(如甲醇或乙醇) ,此兼当作试剂及反应溶剂,而加卤 化剂,如氟,氯,溴,碘,N一氯丁 二醯亚胺,N一溴丁二醯亚胺或N一 碘丁二醯亚胺,在0C至约室温反应 , (18)卤素衍生物之还原 以氢化三丁基锡为试剂,在溶剂 如苯,甲苯或二甲苯于此溶剂之约沸 点,或以锌粉为试剂,在含水乙酸等 低脂族羧酸,或如甲醇或乙醇等醇在 室温至100C反应, (19)4',7'一无水化合物之合成 从具有4',5'-双键之灰霉 素酸衍生物制造在5'-位有卤素原子 而在4'与7'一位间有无水(醚) 键之化合物,反应乃令原料与卤素在 pH l2 以上之硷水溶液(如NaOH 或KOH),在溶剂之存在下在0C至 室温反应, (20)在8位之卤化 用在如lM乙酸酯缓冲液等pH4 缓冲液之溴水在pH4之水溶液中在0 C至约室温反应, (21)恢复双键 令在5'一位有卤素原子之4' 一羟基一4',7'一无水灰霉素 酸衍生物在酸条件下反应或与锌粉反 应,而在4'一与5'位间产生双键 , (22)叠氮基转变为胺基 将灰霉素酸衍生物在8位之叠氮 基转变为胺基,此反应乃将原料在由 醇(如甲醇或乙醇)而成之介质中有 如披钯碳等触媒之存在下用氢处理, 亦可将原料在室温于含硫化氢之有机 硷(如 啶)中放置来进行。2.依请求专利部份第1.项 之制法,其中 R1为氢,卤素,叠氮基或-OR9 R2为氢或-OR9; R3及R4共为该额外键; R5为羟基,胺基,C1-6 烷胺基,醯 胺基或氢硫基; R6为氢。3.依请求专利部份第1.项之制法,其中 R1为氢,卤素或-OR9, R2为氢或-OR9, R3及R4共为该额外键; R5为胺基, R6为卤素,氢硫基,C1-6 烷氧基或 -NR10R11。4.依请求专利部份第1.项之制法,其中 R1为羟基; R4为卤素; R3及R2共为该氧原子; R5为胺基; R6为氢。5.依请求专利部份第1-4项中任一项 之制法,其中 R7为该任意取代芳烷基; R8为亚胺基。6.依请求专利部份第1.项之制法,其中 化合物(1)乃选自: N6,O2',O7'一三丙醯灰霉素酸二苯 甲酯; N6,O2',O7'一三苯甲醯灰霉素 酸二钠; N6一苯甲醯灰霉素酸; O2'一苯甲醯灰霉素酸; O7'一苯甲醯灰霉素酸; 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸; 6一去胺基一6一氢硫基灰霉素酸; N6,O2',O7'一三苯甲醯灰霉素 酸; 7'一去氧灰霉素酸; 6一去胺基一7'一去氧一6一羟基 灰霉素酸; 2'(S)一氯一2'一去氧灰霉素酸 ; 2'(S)一溴一2'一去氧灰霉素酸 ; 2'一去氧灰霉素酸; 灰霉素酸双(1一特戊醯氧乙酯); 灰霉素酸双(5一甲基一2一氧一1 ,3一二 烯伍圜一4一基甲酯); 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸双( 1一特戊醯氧乙酯); 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸双( 5一甲基一2一氧一1,3一二 烯 伍圜一4一基甲酯); 7'(S)一灰霉素酸; 8一氢硫基灰霉酸; 8一甲氧基灰霉素酸; 8一溴灰霉素酸; 8一胺基灰霉素酸; 7'(S)一乙醯氧基一7'一去氧灰 霉素酸; 4',7'一无水一5' 一溴一 4' 一羟基灰霉素酸二苯甲酯; 2'(S)一叠氮基一2'一去氧灰霉 素酸; N6一甲基灰霉素酸。7.如下式(Ⅰ)灰霉素酸衍生物 及其制 药容许盐及酯[但7'(R)一灰霉素 酸本身及其盐除外) 式中A为如下式基 或 R1,R2,R5及R6可相同或相 异,各为氢或卤素,叠氮基,-OR9 ,-NR10R11或-SR9; R3为氢;卤素,醯氧基或C1-6 烷氧 基; R4为氢或卤素;或 R3及R4共为其所附碳原子间之额 外碳一碳键;或 R3及R2共为交联其所附碳原子之 氧; R7为任意取代之C1-6 烷基,C1-6 烯 基或芳烷基(其中烷基部分为C1-6) ,该取代基乃选自卤素,C1-4 烷氧基 ,(C1-4 烷氧基)羰基,及C1-4 烷基 (当R7为取代芳烷基时); R8为氧,硫或亚胺基; R9为氢,C1-6 烷基,杂环基(有5 或6个环原子,其中1-3个为氧, 氮或硫;乃未取代或有1-3个C1-4。 烷基或烷氧基取代基),三(C1-4 烷 基)甲矽烷基,烷磺醯,卤烷磺醯, 芳磺醯,C1-20 脂族醯基或芳族醯基 ; R10及R11可相同或相异,各为氢, 羟基,C1-6 烷基,C1-6 羟烷基,C1-6 胺烷基,芳烷基,芳基,C1-6 烷氧基 ,胺基,C1-20 脂族醯基或芳族醯基 ;或R10及R11与其所附氮原子共为 5或6节杂环基,任意有至少一个选 自氧。氮及硫之其他杂原子,而任意 有1一3个C1-4 烷基或烷氧基取代基 。8.依请求专利部份第7.项之灰霉素酸衍 生物,其中 R1 为氢,卤素,叠氮基或-OR9; R2为氢或-OR9; R3及R4共为该额外键; R5为羟基,胺基,C1-6 烷胺基,醯 胺基或氢硫基; R6为氢。9.依请求专利部份第7.项之灰霉素酸衍 生物,其中 R1 为氢,卤素或-OR9 R2为氢或-OR9, R3及R4共为该额外键; R5为胺基, R6为卤素,氢硫基,C1-6 烷氧基或 -NR10R11。10.依请求专利部份第7.项之灰霉素酸衍 生物,其中 R1为羟基; R4为卤素; R3及R2共为该氧原子; R5为胺基; R6为氢。11.依请求专利部份第7.项,其中 R7为该任意取代芳烷基; R8为亚胺基。12.一化合物乃选自: N6,O2',O7'一三丙醯灰霉素酸 二苯甲酯; N6,O2',O7'一三苯甲醯灰霉素 酸二钠; N6一苯甲醯灰霉素酸; O2'一苯甲醯灰霉素酸; O7'一苯甲醯灰霉素酸; 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸; 6一去胺基一6一氢硫基灰霉素酸; N6,O2',O7'一三苯甲醯灰霉素 酸; 7'一去氧灰霉素酸; 6一去胺基一7'一去氧一6一羟基 灰霉素酸; 2'(S)一氯一2'一去氧灰霉素酸 ; 2'(S)一溴一2'一去氧灰霉素酸 2'一去氧灰霉素酸; 灰霉素酸双(1一特戊醯氧乙酯); 灰霉素酸双(5一甲基一2一氧,l ,3一二 烯伍圜一4一基甲酯); 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸双( 1一特戊醯氧乙酯);. 6一去胺基一6一羟基灰霉素酸双( 5一甲基一2一氧一1,3-二 烯 伍圜一4一基甲酯); 7'(S)一灰徽素酸; 8一氢硫基灰霉素酸; 8一甲氧基灰霉素酸; 8一溴灰霉素酸; 8一胺基灰霉素酸; 7'(S)一乙醯氧基一7'一去氧灰 霉素酸; 4',7'一无水一5'一溴一 4'一羟基灰霉素酸二苯甲酯; 2'(S)一叠氮基一2'一去氧灰霉 素酸; N6一甲基灰霉素酸。 |
