具有VEGFR‑2和B‑raf双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用

摘要

本发明公开了一种具有VEGFR‑2/B‑Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：其中，R₁、R₂、R、Q、Y和Ar中的每一个都如本文中所定义。本发明还阐述了它们的制备方法、它们作为药物的用途和它们在治疗肿瘤中的应用。本发明的化合物疗效确切，毒副作用小，丰富了现有技术中用于与VEGFR‑2和(或)B‑Raf表达异常所引起疾病治疗药物的抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高的可用于临床的药物。

主权项

具有VEGFR‑2/B‑Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：其中，R₁各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑8烷基、C1‑8烯基、C1‑8炔基、杂烷基、C3‑12环烷基、卤代C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、含取代基的氨基、C3‑12环烷基、C1‑8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基；所述的含取代基的氨基中的取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1‑8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1‑8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1‑8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1‑8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1‑8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1‑8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1‑8烷氧基或C1‑8卤代烷基；R₂为药学上可以接受的无机酸或有机酸；Y是O或者S；R为CH₃或CH₂WR₃R₄；Q是NH或O＝CNH；W是氮，硫或氧。R₃和R₄相同或者不同，各自独立地是氢、含取代基的C1‑12烷基、C1‑12脂肪链烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、羟基、C1‑12脂肪链烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、杂芳基胺基、杂芳基烷胺基、C1‑12脂肪链烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、杂芳基肼基或杂芳基烷肼基；所述含取代基的C1‑12烷基中取代基任选自一个或多个如下基团：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基、卤C1‑12烷基，C1‑12烷氧基，C1‑12烷基，C1‑12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1‑12烷基。Ar是芳基，杂芳基，芳基C1‑6烷基，杂芳基C1‑9烷基，芳基C2‑6烯基，杂芳基C2‑6烯基，芳基C2‑6炔基，杂芳基C2‑6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰基，卤C1‑8烷基，C1‑8烷氧基，C1‑6烷基羰基，C1‑8烷氧羰基或芳基C1‑8烷氧羰基。