杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

摘要

本发明部份提供式I化合物：及其药学上可接受的盐；它们的制备方法；用于制备它们的中间体；以及包含这些化合物或盐的组合物，以及它们用于治疗D1‑介导的(或D1‑相关的)障碍的用途，该障碍包括例如：精神分裂症(例如，其认知及负性症状)、分裂型人格障碍、认知缺损(例如，与精神分裂症、AD、PD或药物治疗疗法相关的认知缺损)、ADHD、帕金森病、焦虑症及抑郁症。

主权项

式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的D1‑介导的(或D1‑相关的)障碍的用途：其中：L¹为O、S、NR^N、C(＝O)、CH(OH)或CH(OCH₃)；Q¹为含N的5元至10元杂芳基、含N的4元至12元杂环烷基或苯基，它们各自任选地被一个R⁹取代且进一步任选地被1、2、3或4个R¹⁰取代；X¹为O、S、NH、N(C_1‑4烷基)、N(环丙基)或N(‑CH₂‑环丙基)；X²为N或C‑T²；X³为N或C‑T³；前提条件是当X¹为O或S时，则X²和X³中的至少一个不为N；X⁴为N或C‑T⁴；T¹为H、‑OH、卤素、‑CN或任选被取代的C_1‑2烷基；T²、T³和T⁴各自独立地选自由下列选项组成的组：H、‑OH、卤素、‑CN、任选被取代的C_1‑4烷基、任选被取代的C_3‑4环烷基、任选被取代的环丙基甲基以及任选被取代的C_1‑4烷氧基；R^N为H、C_1‑4烷基、C_3‑4环烷基或‑C_1‑2烷基‑C_3‑4环烷基，R¹和R²各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、‑CN、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基以及C_3‑6环烷基，其中所述的C_1‑6烷基和C_3‑6环烷基各自任选地被各自独立地选自下列选项的1、2、3、4或5个取代基取代：卤代、‑OH、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基以及C_1‑4卤代烷氧基；R³和R⁴各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、‑OH、‑NH₂、‑NH(CH₃)、‑N(CH₃)₂、‑NO₂、‑CN、‑SF₅、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、4元至10元杂环烷基、‑N(R⁵)(R⁶)、‑N(R⁷)(C(＝O)R⁸)、‑C(＝O)‑N(R⁵)(R⁶)、‑C(＝O)‑R⁸、‑C(＝O)‑OR⁸、‑N(R⁷)(S(＝O)₂R⁸)、‑S(＝O)₂‑N(R⁵)(R⁶)、‑SR⁸以及‑OR⁸，其中所述的C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基及杂环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、‑CN、‑OH、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、‑N(R⁵)(R⁶)、‑N(R⁷)(C(＝O)R⁸)、‑C(＝O)‑OR⁸、‑C(＝O)H、‑C(＝O)R⁸、‑C(＝O)N(R⁵)(R⁶)、‑N(R⁷)(S(＝O)₂R⁸)、‑S(＝O)₂‑N(R⁵)(R⁶)、‑SR⁸以及‑OR⁸；或R¹和R³与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5元或6元杂芳基、稠合的含N的5元或6元杂环烷基、稠合的5元或6元环烷基或稠合的苯环，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、‑CN、‑OH、‑NH₂、‑NH(CH₃)、‑N(CH₃)₂、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基，以及C_1‑3卤代烷氧基；R⁵为H、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基或C_3‑7环烷基；R⁶为H或选自由下列选项组成的组：C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_3‑7环烷基、4元至10元杂环烷基、C_6‑10芳基、5元至10元杂芳基、(C_3‑7环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(4元至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(C_6‑10芳基)‑C_1‑4烷基‑以及(5元至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基‑，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：‑OH、‑NH₂、‑NH(CH₃)、‑N(CH₃)₂、‑CN、C_1‑4烷基、C_3‑7环烷基、C_1‑4羟基烷基、‑S‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑O‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH₂、‑C(＝O)‑N(C_1‑4烷基)₂、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基以及C_1‑4卤代烷氧基；或R⁵和R⁶与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、‑OH、‑NH₂、‑NH(CH₃)、‑N(CH₃)₂、氧代、‑C(＝O)H、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH₂、‑C(＝O)‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4卤代烷基以及C_1‑4卤代烷氧基；R⁷选自由下列选项组成的组：H、C_1‑4烷基以及C_3‑7环烷基；R⁸选自由下列选项组成的组：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4元至14元杂环烷基、C_6‑10芳基、5元至10元杂芳基、(C_3‑7环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(4元至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(C_6‑10芳基)‑C_1‑4烷基‑以及(5元至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基‑，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑NH₂、‑NH(CH₃)、‑N(CH₃)₂、氧代、‑S‑C_1‑4烷基、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_1‑4烷氧基以及C_1‑4卤代烷氧基；R⁹和R¹⁰各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、‑OH、‑CN、‑SF₅、‑NO₂、氧代、硫羰基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑7环烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C_3‑7环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(4元至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(C_6‑10芳基)‑C_1‑4烷基‑、(5元至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基‑、‑N(R⁵)(R⁶)、‑N(R⁷)(C(＝O)R⁸)、‑S(＝O)₂N(R⁵)(R⁶)、‑C(＝O)‑N(R⁵)(R⁶)、‑C(＝O)‑R⁸、‑C(＝O)‑OR⁸、‑SR⁸以及‑OR⁸，其中所述的C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、C_6‑10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C_3‑7环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(4元至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基‑、(C_6‑10芳基)‑C_1‑4烷基‑以及(5元至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基‑各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、‑CN、‑NO₂、C_1‑4烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4烷氧基、‑N(R⁵)(R⁶)、‑S‑(C_1‑4烷基)、‑S(＝O)₂‑(C_1‑4烷基)、C_6‑10芳氧基、[任选地被1或2个C_1‑4烷基取代的(C_6‑10芳基)‑C_1‑4烷氧基‑]、氧代、‑C(＝O)H、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)O‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)H、‑NHC(＝O)‑(C_1‑4烷基)、C_3‑7环烷基、5元或6元杂芳基、C_1‑4卤代烷基，以及C_1‑4卤代烷氧基；或R⁹和相邻的R¹⁰与它们所连接的Q¹上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R^10a的取代基取代；以及R^10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、‑OH、‑N(R⁵)(R⁶)、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)‑C_1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH₂、‑C(＝O)‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CN、‑SF₅、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4卤代烷基以及C_1‑4卤代烷氧基，前提条件是(1)当X¹为NH，X³为N，且L¹为NH时，则Q¹不是任选被取代的单环1H‑咪唑‑1‑基或任选被取代的单环1H‑1,2,4‑三唑‑基；(2)Q¹不是任选被取代的苯并[d]噻唑基(例如，苯并[d]噻唑‑2‑基)；(3)当X¹为S，X²为C‑T²，X³为C‑T³，且X⁴为N时，则L¹不是NR^N；(4)当X⁴为N时，则Q¹不是任选被取代的苯基；以及(5)当X²为N，X³为C‑T³，且X⁴为N时，则X¹不是NH、N(C_1‑4烷基)、N(环丙基)或N(‑CH₂‑环丙基)。