一种高纯度那屈肝素钙

摘要

本发明涉及肝素类药物技术领域，具体为一种高纯度那屈肝素钙。本发明通过脱钠、裂解、还原‑转钙、紫外光照射、萃取‑超滤、醇沉‑打浆、离心‑干燥制备高纯度的那屈肝素钙。向肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂，一方面可使肝素钠溶液达到一定的pH范围，另一方面可以通过离子交换和过滤除去肝素钠溶液中约1/3的钠离子，从而降低后期转钙的负担。用氧化钙替代氢氧化钠来中和反应液，可减少反应液中钠离子的引入量，硼氢化钠与过量的氯化钙同时加入反应液中并进行适当时长的搅拌，可获得更好的转钙效果。用紫外光照射初料液，可去除绝大部分的N‑NO杂质，使N‑NO的含量达到最严格的EP要求。

主权项

一种高纯度那屈肝素钙，其特征在于，所述高纯度那屈肝素钙的重均分子量为3800～4800，分子量小于2000的级分占≤13％，分子量2000‑4000的级分占40‑55％，分子量2000‑8000的级分占80‑95％，钙含量为10.0‑11.0％；高纯度那屈肝素钙中的杂质，氯离子≤0.1％，钠≤0.1％，游离硫酸盐≤0.5％，乙醇≤0.5％，亚硝酸盐≤5ppm，硼≤1ppm，N‑NO≤0.25ppm；所述高纯度那屈肝素钙由以下步骤制备：S1、向质量百分浓度为9‑11％的肝素钠溶液中加入强酸型阳离子交换树脂，调节肝素钠水溶液的pH至2‑2.5，然后过滤得到滤液；S2、向滤液中加入质量百分浓度为20‑30％的亚硝酸钠溶液，然后在室温下搅拌1‑4h，得到反应液；亚硝酸钠的质量为原肝素钠的质量的2‑3％；S3、用氧化钙中和反应液，然后分别向反应液中加入硼氢化钠和氯化钙，在室温下搅拌15‑20h，再用盐酸中和反应液，得到初料液；所述硼氢化钠的质量为原肝素钠的质量的1‑2％，所述氯化钙的质量为原肝素钠的质量的2‑3倍；S4、然后用紫外光照射初料液10‑60min；S5、先用正丁醇萃取初料液，然后使用截留分子量为3KD的超滤膜对初料液进行超滤，弃去透过液并持续补加质量百分浓度为4％的氯化钙溶液，持续超滤3‑5h，然后静置2h，接着再持续补加纯化水进行超滤直至透过液的电导率≤450μs/cm，得到超滤液；接着按肝素钠的投料量计算将超滤液浓缩至4.5‑8L/Kg，得浓缩超滤液；S6、将浓缩超滤液加入到3.5‑5倍体积的乙醇中沉淀，然后静置使固液分层并除去上层清液，得到料液；接着向料液中加入0.3‑1倍体积的无水乙醇并搅拌0.5‑5h，得到乙醇料液；S7、对乙醇料液进行离心，使乙醇料液中的固液分离，所得固体物即为那屈肝素钙湿品，那屈肝素钙湿品在真空度大于或等于‑0.09MPa的条件下，先在常温下干燥2‑10h，然后分别在30℃、45℃、60℃下干燥1‑3h，接着再在80℃中干燥7‑10h后制得那屈肝素钙成品。